Właściwości farmakodynamiczne
Axaltra 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Axaltra (rywaroksaban)

Rywaroksaban, substancja czynna leku Axaltra, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako bezpośrednie inhibitory czynnika Xa (kod ATC: B01AF01). Substancja ta wykazuje działanie przeciwzakrzepowe poprzez selektywne hamowanie kaskady krzepnięcia krwi na poziomie czynnika Xa.¹

Mechanizm działania

Rywaroksaban działa jako wysoce wybiórczy, bezpośredni inhibitor czynnika Xa, charakteryzujący się dobrą biodostępnością po podaniu doustnym. Mechanizm działania rywaroksabanu polega na hamowaniu aktywności czynnika Xa, co prowadzi do przerwania zarówno wewnątrz- jak i zewnątrzpochodnej drogi kaskady krzepnięcia krwi. Efektem tego działania jest zahamowanie wytwarzania trombiny oraz zapobieganie powstawaniu zakrzepów. Istotnym jest fakt, że rywaroksaban nie hamuje bezpośrednio trombiny (aktywowanego czynnika II) i nie wykazano, aby wpływał na płytki krwi.²

Działanie farmakodynamiczne

Hamowanie aktywności czynnika Xa przez rywaroksaban wykazuje zależność od dawki. Wpływ rywaroksabanu na czas protrombinowy (PT) również jest zależny od dawki, przy czym istnieje ścisła korelacja między stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi a wynikiem PT przy użyciu odczynnika Neoplastin (współczynnik korelacji r = 0,98). Należy podkreślić, że wyniki mogą się różnić w zależności od zastosowanego odczynnika do oznaczania PT. Istotne jest, że odczyt PT podaje się w sekundach, a nie w wartościach INR (Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany), ponieważ INR jest zwalidowany wyłącznie dla kumaryn i nie może być stosowany do oceny innych antykoagulantów.³

Parametry PT w leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP)

U pacjentów otrzymujących rywaroksaban w terapii zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz w profilaktyce nawrotów tych schorzeń, w badaniach wykazano następujące wartości PT (odczynnik Neoplastin) dla 5/95 percentyli:

Powyższe wyniki wskazują na przewidywalny wpływ rywaroksabanu na parametry krzepnięcia w zależności od dawki oraz czasu od jej przyjęcia.⁴

Parametry PT u pacjentów z migotaniem przedsionków

W przypadku pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, otrzymujących rywaroksaban w celu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej, zaobserwowano następujące wartości PT (odczynnik Neoplastin) dla 5/95 percentyli:

• Pacjenci przyjmujący 20 mg raz na dobę:
  • W czasie maksymalnego działania (1-4 godziny po przyjęciu): 14-40 sekund
  • W najniższym punkcie (16-36 godzin po przyjęciu): 12-26 sekund
• Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek przyjmujący 15 mg raz na dobę:
  • W czasie maksymalnego działania (1-4 godziny po przyjęciu): 10-50 sekund
  • W najniższym punkcie (16-36 godzin po przyjęciu): 12-26 sekund

Wyniki te wskazują na podobny profil bezpieczeństwa dla obu schematów dawkowania dostosowanych do funkcji nerek.⁵

Odwracanie działania farmakodynamicznego

W farmakologicznym badaniu klinicznym dotyczącym odwracania działania farmakodynamicznego rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n=22) oceniano wpływ jednokrotnych dawek (50 j.m./kg masy ciała) dwóch różnych rodzajów koncentratów kompleksu protrombiny (PCC):

• Trójczynnikowy PCC (zawierający czynniki II, IX i X) – skracał średnie wartości PT (Neoplastin) o około 1,0 sekundy w ciągu 30 minut
• Czteroczynnikowy PCC (zawierający czynniki II, VII, IX i X) – skracał PT o około 3,5 sekundy

Co istotne, 3-czynnikowy PCC wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny w porównaniu do 4-czynnikowego PCC, mimo słabszego wpływu na PT. Obserwacje te mają istotne znaczenie kliniczne w sytuacjach wymagających szybkiego odwrócenia efektu przeciwkrzepliwego rywaroksabanu.⁶

Inne testy krzepnięcia

Oprócz PT, rywaroksaban wpływa również na inne parametry krzepnięcia, takie jak czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest. Oba te parametry ulegają wydłużeniu w sposób zależny od dawki leku. Należy jednak podkreślić, że nie zaleca się stosowania tych badań do oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu w codziennej praktyce klinicznej.⁷

Monitorowanie leczenia

W rutynowej praktyce klinicznej nie ma potrzeby monitorowania parametrów układu krzepnięcia podczas leczenia rywaroksabanem. Jednak w określonych sytuacjach klinicznych, gdy istnieje taka potrzeba, stężenie rywaroksabanu może być oznaczone za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa.⁸

Parametry krzepnięcia u dzieci i młodzieży

W populacji pediatrycznej wykazano, że testy PT (przy użyciu odczynnika Neoplastin), aPTT oraz badanie anty-Xa (z wykorzystaniem skalibrowanego testu ilościowego) wykazują ścisłą korelację ze stężeniami rywaroksabanu w osoczu. Szczególnie istotna jest korelacja między testem anty-Xa a stężeniami leku w osoczu, która ma charakter liniowy z nachyleniem bliskim 1, co oznacza wysoką dokładność testu. Należy jednak pamiętać, że mogą występować indywidualne rozbieżności, objawiające się większymi lub mniejszymi wartościami anty-Xa w porównaniu z rzeczywistymi stężeniami rywaroksabanu w osoczu.⁹

Podobnie jak u dorosłych, również u dzieci nie jest konieczne rutynowe monitorowanie parametrów krzepliwości podczas terapii rywaroksabanem. W przypadkach uzasadnionych klinicznie można oznaczać stężenie leku za pomocą skalibrowanych testów ilościowych anty-Xa, przy czym wynik podaje się w mcg/L. W przypadku stosowania testu anty-Xa do oznaczania stężeń rywaroksabanu u dzieci, należy uwzględnić dolną granicę oznaczalności metody.¹⁰

Istotne jest, że do tej pory nie ustalono progowych wartości stężeń rywaroksabanu, które pozwoliłyby jednoznacznie przewidywać skuteczność terapeutyczną lub ryzyko wystąpienia powikłań krwotocznych, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci.¹¹