Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Auroxetyn 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Auroxetyn

Dane przedkliniczne uzyskane w ramach konwencjonalnych badań farmakologicznych bezpieczeństwa, toksyczności dawki wielokrotnej, genotoksyczności, karcynogenności oraz rozmnażania i rozwoju nie wykazały szczególnych zagrożeń związanych ze stosowaniem atomoksetyny u ludzi.¹

Ekspozycja i różnice w metabolizmie

W badaniach przedklinicznych należy zwrócić uwagę na istotne różnice metaboliczne między gatunkami. Maksymalne tolerowane dawki leku stosowane u zwierząt w badaniach nieklinicznych powodowały ekspozycję na atomoksetynę zbliżoną lub nieznacznie większą niż u osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6, stosujących lek w maksymalnej zalecanej dawce dobowej. Ograniczenie dawkowania u zwierząt było związane z odpowiedzią kliniczną lub nasiloną odpowiedzią farmakologiczną na substancję czynną.²

Wpływ na rozwój młodych szczurów

Przeprowadzono specjalne badania z użyciem młodych szczurów w celu określenia wpływu atomoksetyny na wzrost oraz rozwój neurobehawioralny i płciowy. Zaobserwowano następujące efekty rozwojowe:

• Opóźnienia w rozwoju płciowym – nieznaczne opóźnienia w rozwoju drożności pochwy (przy wszystkich badanych dawkach)³
• Opóźnienia w separacji napletka – występujące przy dawkach równych lub wyższych niż 10 mg/kg masy ciała na dobę⁴
• Wpływ na układ rozrodczy – nieznaczne zmniejszenie masy najądrza i liczby plemników przy dawkach równych lub wyższych niż 10 mg/kg masy ciała na dobę⁵

Pomimo obserwowanych zmian, nie odnotowano żadnego wpływu na płodność ani zdolność do rozmnażania się badanych zwierząt. Znaczenie kliniczne tych wyników dla ludzi pozostaje nieznane.⁶

Badania toksyczności reprodukcyjnej na królikach

W badaniach nad toksycznością reprodukcyjną, ciężarnym królikom podawano atomoksetynę przez zgłębnik w dawkach do 100 mg/kg na dobę przez cały okres organogenezy. W jednym z trzech przeprowadzonych badań, przy najwyższej dawce zaobserwowano następujące efekty:⁷

• Zmniejszenie liczby żywych płodów⁸
• Wzrost wczesnej resorpcji⁹
• Nieznaczne zwiększenie częstości występowania atypowego pochodzenia tętnicy szyjnej¹⁰
• Brak tętnicy podobojczykowej¹¹

Wymienione działania obserwowano po stosowaniu dawek wywołujących nieznaczną toksyczność u ciężarnych samic. Częstość występowania tych działań niepożądanych mieściła się w granicach dotychczas odnotowanych wartości kontrolnych dla danego gatunku.¹²

Badania wykazały, że dawka, która nie wywoływała powyższych działań niepożądanych, wynosiła 30 mg/kg masy ciała na dobę.¹³

Ekspozycja na atomoksetynę w badaniach reprodukcyjnych

Badania farmakokinetyczne wykazały, że pole pod krzywą stężenia (AUC) niezwiązanej atomoksetyny u królików, którym podawano lek w dawce 100 mg/kg masy ciała na dobę było:¹⁴

Wyniki jednego z trzech badań przeprowadzonych na królikach nie są jednoznaczne, a ich kliniczne znaczenie dla człowieka pozostaje nieustalone.¹⁵