Właściwości farmakodynamiczne
Auroxetyn 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Auroxetyn

Auroxetyn należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako środki psychoanaleptyczne, ośrodkowo działające sympatykomimetyki, kod ATC: N06BA09. Lek zawiera atomoksetynę w postaci chlorowodorku i jest dostępny w formie twardych kapsułek o mocy 10 mg, 18 mg, 25 mg oraz 40 mg.¹

Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Atomoksetyna wykazuje działanie jako wysoce selektywny i silny inhibitor presynaptycznego transportera noradrenaliny. Lek działa bez bezpośredniego wpływu na nośniki serotoniny czy dopaminy, przy minimalnym powinowactwie do innych receptorów noradrenergicznych oraz innych transporterów lub receptorów neuroprzekaźników.²

W procesie metabolizmu atomoksetyny powstają dwa główne metabolity oksydacji:

• 4-hydroksyatomoksetyna – wykazuje takie samo działanie jak związek macierzysty jako inhibitor nośnika noradrenaliny, ale dodatkowo posiada pewną aktywność hamującą wobec przenośnika serotoniny. Wpływ na ten transporter jest jednak prawdopodobnie minimalny, ponieważ większość tego metabolitu ulega dalszym przemianom, a jego stężenie w osoczu jest znacznie niższe (odpowiada 1% stężenia atomoksetyny u osób intensywnie metabolizujących z udziałem enzymu CYP2D6 i zaledwie 0,1% stężenia atomoksetyny u osób wolno metabolizujących).
• N-desmetyloatomoksetyna – charakteryzuje się znacznie mniejszą aktywnością farmakologiczną niż atomoksetyna. W stanie równowagi występuje w osoczu w mniejszych stężeniach u osób intensywnie metabolizujących, natomiast u osób wolno metabolizujących osiąga stężenia porównywalne do leku macierzystego.

³

Istotną cechą atomoksetyny jest fakt, że nie należy ona do grupy środków psychostymulujących ani pochodnych amfetaminy. W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, dotyczącym możliwości nadużywania leku u pacjentów dorosłych, atomoksetyna nie była związana z wzorcem odpowiedzi sugerującym właściwości stymulujące lub euforyzujące.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Ocenę skuteczności i bezpieczeństwa atomoksetyny przeprowadzono w badaniach klinicznych z udziałem ponad 5000 dzieci i młodzieży z ADHD (zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi). Skuteczność terapeutyczną leku określono wstępnie w sześciu randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, trwających od sześciu do dziewięciu tygodni. We wszystkich tych sześciu badaniach atomoksetyna wykazała istotną statystycznie przewagę nad placebo w łagodzeniu objawów ADHD.⁵

Dodatkowo, skuteczność atomoksetyny w leczeniu podtrzymującym została wykazana w rocznym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem ponad 400 dzieci i nastolatków, prowadzonym głównie w Europie. Badanie składało się z około 3 miesięcy leczenia w fazie otwartej, a następnie 9 miesięcy leczenia podtrzymującego kontrolowanego placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Nawrót choroby po roku wystąpił u 18,7% pacjentów przyjmujących atomoksetynę i 31,4% pacjentów otrzymujących placebo. Co więcej, u pacjentów kontynuujących przyjmowanie atomoksetyny przez kolejne 6 miesięcy po roku leczenia, rzadziej obserwowano nawrót lub częściowy nawrót objawów w porównaniu z pacjentami, którzy przerywali przyjmowanie aktywnego leku i otrzymywali placebo (odpowiednio 2% i 12%). Należy podkreślić, że u dzieci i młodzieży podczas długotrwałej terapii powinno się wykonywać okresową ocenę korzyści leczenia.⁶

W badaniach klinicznych wykazano, że atomoksetyna jest skuteczna zarówno w pojedynczej dawce dobowej, jak i w dawce podzielonej podawanej rano i późnym popołudniem lub wczesnym wieczorem. Warto zauważyć, że atomoksetyna podawana raz na dobę wywoływała istotnie statystycznie większą redukcję objawów ADHD w porównaniu z placebo w ocenie zarówno nauczycieli, jak i rodziców.⁷

Badania z aktywnym komparatorem

W randomizowanym, 6-tygodniowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych z udziałem dzieci i młodzieży, oceniającym czy atomoksetyna nie jest mniej skuteczna od standardowej terapii metylofenidatem o przedłużonym uwalnianiu, zaobserwowano następujące odsetki odpowiedzi:

• Placebo: 23,5%
• Atomoksetyna: 44,6%
• Metylofenidat: 56,4%

Zarówno atomoksetyna, jak i metylofenidat wykazały statystyczną przewagę nad placebo, jednakże metylofenidat okazał się statystycznie skuteczniejszy od atomoksetyny (p=0,016). Warto odnotować, że z badania tego wykluczono pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź po zastosowaniu leków stymulujących.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dorosłych

W badaniach klinicznych wzięło udział ponad 4800 osób dorosłych spełniających diagnostyczne kryteria ADHD według DSM-IV. Krótkoterminową skuteczność atomoksetyny w leczeniu osób dorosłych wykazano w sześciu randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z podwójnie ślepą próbą, trwających od dziesięciu do szesnastu tygodni. We wszystkich tych badaniach stwierdzono statystycznie istotną przewagę atomoksetyny nad placebo w odniesieniu do łagodzenia przedmiotowych i podmiotowych objawów ADHD.⁹

U pacjentów leczonych atomoksetyną w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo w punkcie końcowym badania odnotowano:

• statystycznie istotnie większą poprawę wyników w skali ogólnej oceny klinicznej stopnia ciężkości choroby (CGI-S) we wszystkich 6 badaniach krótkoterminowych
• statystycznie istotnie większą poprawę funkcjonowania związanego z ADHD we wszystkich 3 badaniach krótkoterminowych, w których ten parametr był oceniany

¹⁰

Skuteczność długoterminową potwierdzono w 2 trwających sześć miesięcy badaniach kontrolowanych placebo, natomiast nie wykazano jej w trzecim badaniu długoterminowym.¹¹

Tabele wyników badań klinicznych

¹²

Wyniki analiz czułości metodą ekstrapolacji obserwacji wyjściowej u pacjentów, u których nie wykonano żadnych pomiarów po punkcie wyjściowym (czyli u wszystkich leczonych pacjentów), były zgodne z wynikami przedstawionymi w tabeli powyżej.¹³

W analizach odpowiedzi znaczącej klinicznie, przeprowadzonych z wykorzystaniem różnych definicji „a priori” i „post hoc”, we wszystkich 6 badaniach krótkoterminowych i w obydwu zakończonych pomyślnie badaniach długoterminowych, u pacjentów leczonych atomoksetyną wskaźniki odpowiedzi były zawsze statystycznie istotnie wyższe niż u pacjentów przyjmujących placebo.¹⁴

¹⁵

Badania w specjalnych grupach pacjentów

W dwóch spośród wspomnianych badań krótkoterminowych uczestniczyli pacjenci z ADHD i współistniejącymi schorzeniami:

• Pacjenci z chorobą alkoholową – u tej grupy wykazano skuteczność atomoksetyny w łagodzeniu objawów ADHD, ale nie stwierdzono żadnych różnic między atomoksetyną a placebo pod względem wpływu na zachowania związane ze spożywaniem alkoholu.
• Pacjenci ze społecznymi zaburzeniami lękowymi (fobią społeczną) – również w tej grupie atomoksetyna skutecznie łagodziła objawy ADHD, nie powodując jednocześnie nasilenia współistniejącego lęku.

¹⁶

Badanie utrzymywania się odpowiedzi terapeutycznej

Skuteczność atomoksetyny w odniesieniu do utrzymywania się odpowiedzi terapeutycznej wykazano w badaniu, w którym po wstępnym 24-tygodniowym okresie aktywnego leczenia, pacjentów spełniających kryteria odpowiedzi znaczącej klinicznie randomizowano do grupy przyjmującej przez kolejne 6 miesięcy atomoksetynę lub placebo metodą podwójnie ślepej próby. Odpowiedź znaczącą klinicznie zdefiniowano jako poprawę wyników zarówno w skali CAARS-Inv:SV, jak i w skali CGI-S.¹⁷

Na zakończenie 6-miesięcznego okresu leczenia większy odsetek pacjentów leczonych atomoksetyną niż pacjentów przyjmujących placebo spełnił kryteria utrzymywania się odpowiedzi znaczącej klinicznie (64,3% w porównaniu z 50,0%; p=0,001). U pacjentów leczonych atomoksetyną zaobserwowano statystycznie istotnie dłuższe utrzymywanie się prawidłowego funkcjonowania niż u pacjentów przyjmujących placebo, co potwierdzono mniejszą średnią zmianą wyniku uzyskanego w całościowej skali oceny jakości życia u dorosłych z ADHD (AAQoL) zarówno po 3 miesiącach (p=0,003), jak i po 6 miesiącach (p=0,002).¹⁸

Analiza odstępu QT/QTc

Dokładna analiza odstępu QT/QTc została przeprowadzona u zdrowych dorosłych osób wolno metabolizujących z udziałem enzymu CYP2D6, które przyjmowały atomoksetynę w dawkach do 60 mg dwa razy na dobę. Wyniki badania wykazały, że po osiągnięciu przewidywanego maksymalnego stężenia, wpływ atomoksetyny na długość odstępu QTc nie różnił się znacząco od wpływu placebo. Należy jednak zauważyć, że po osiągnięciu zwiększonego stężenia atomoksetyny zaobserwowano niewielkie wydłużenie odstępu QTc.¹⁹