Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Atorvasterol

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny, substancji czynnej preparatu Atorvasterol, obejmowały szereg testów oceniających potencjał mutagenny, klastogenny, kancerogenny oraz wpływ na rozrodczość i rozwój płodu. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u ludzi.¹

Potencjał mutagenny i klastogenny

Atorwastatyna została poddana kompleksowej ocenie mutagenności i klastogenności w warunkach laboratoryjnych. Przeprowadzono serię czterech różnych testów in vitro oraz jedno badanie in vivo. W żadnym z tych testów nie wykazano, aby atorwastatyna posiadała potencjał mutagenny (zdolność do wywoływania mutacji genetycznych) ani klastogenny (zdolność do powodowania uszkodzeń chromosomów). Kompleksowe wyniki tych badań wskazują na brak genotoksyczności atorwastatyny.²

Potencjał kancerogenny

Badania kancerogenne zostały przeprowadzone na dwóch gatunkach zwierząt laboratoryjnych – szczurach i myszach. W przypadku szczurów nie stwierdzono działania rakotwórczego atorwastatyny, co stanowi istotną informację o bezpieczeństwie leku. Natomiast u myszy zaobserwowano pewne efekty kancerogenne, jednak wyłącznie przy zastosowaniu wysokich dawek leku.³

U myszy, którym podawano wysokie dawki atorwastatyny, powodujące wartości AUC 0-24h (pole pod krzywą stężenia w czasie) 6-11 razy wyższe niż u ludzi otrzymujących najwyższą zalecaną dawkę, stwierdzono występowanie:

• Gruczolaków wątrobowo-komórkowych u samców – łagodnych nowotworów wątroby
• Raków wątrobowo-komórkowych u samic – złośliwych nowotworów wątroby

Należy podkreślić, że obserwacje te dotyczyły jedynie dawek znacząco przekraczających ekspozycję terapeutyczną u ludzi.⁴

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

Badania przedkliniczne dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnego wpływu atorwastatyny na reprodukcję i rozwój potomstwa. Wyniki tych badań można podsumować następująco:⁵

Teratogenność i płodność

W badaniach przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych (szczury, króliki, psy) wykazano, że atorwastatyna:

• Nie wpływała na płodność zwierząt
• Nie wykazywała działania teratogennego (nie powodowała wad wrodzonych u potomstwa)

Powyższe dane stanowią ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku w kontekście funkcji rozrodczych.⁶

Toksyczność płodowa i rozwój potomstwa

Mimo braku działania teratogennego, zaobserwowano pewne negatywne efekty u płodów i potomstwa w przypadku stosowania wysokich dawek atorwastatyny:

• U szczurów i królików stwierdzono toksyczność dla płodu w przypadku stosowania dawek toksycznych dla ciężarnych samic
• Zastosowanie wysokich dawek atorwastatyny u ciężarnych samic szczurów powodowało:
• • Opóźniony rozwój potomstwa – zaburzenia prawidłowego tempa rozwoju młodych szczurów
  • Zmniejszoną przeżywalność poporodową – zwiększoną śmiertelność potomstwa po urodzeniu

Te efekty obserwowano jedynie przy dawkach toksycznych dla ciężarnych samic, co sugeruje, że mogą one być związane z ogólną toksycznością matczyną, a nie ze specyficznym działaniem leku na płód.⁷

Przenikanie przez łożysko i do mleka

Istotne informacje dotyczące dystrybucji atorwastatyny w organizmie podczas ciąży i laktacji wykazały, że:

• U szczurów istnieją dowody na przenikanie leku przez łożysko – atorwastatyna może przechodzić z krwiobiegu matki do płodu
• Osoczowe stężenia atorwastatyny u szczurów są podobne do stężeń w mleku – sugeruje to, że lek może przenikać do mleka matki u tego gatunku
• Nie przeprowadzono jednoznacznych badań określających, czy atorwastatyna lub jej metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego

Dane te mają istotne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią, choć należy pamiętać, że wyniki badań na zwierzętach nie zawsze można bezpośrednio ekstrapolować na ludzi.⁸

Podsumowując, przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny wskazują na brak potencjału mutagennego i klastogennego, brak działania rakotwórczego u szczurów (choć występowanie nowotworów wątroby obserwowano u myszy przy wysokich dawkach), brak wpływu na płodność i brak działania teratogennego. Zaobserwowano jednak pewne efekty toksyczne dla płodu i rozwoju potomstwa przy zastosowaniu wysokich dawek u ciężarnych samic. Atorwastatyna przenika przez łożysko u szczurów i najprawdopodobniej do mleka, jednak nie ma jednoznacznych danych dotyczących przenikania do mleka ludzkiego.⁹