Właściwości farmakodynamiczne atorwastatyny

Atorwastatyna to lek należący do grupy farmakoterapeutycznej modyfikującej stężenie lipidów, a dokładniej do inhibitorów reduktazy HMG-CoA, oznaczonych kodem ATC: C10AA05. Substancja ta działa jako selektywny, kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA – enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu.¹

Mechanizm działania

Proces syntezy i metabolizmu cholesterolu odbywa się głównie w wątrobie, gdzie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i uwalniane do osocza w celu dostarczenia do tkanek obwodowych. Lipoproteiny o małej gęstości (LDL) powstają z VLDL i są katabolizowane przede wszystkim za pośrednictwem receptorów o dużym powinowactwie do LDL.²

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, co skutkuje zahamowaniem biosyntezy cholesterolu w wątrobie. To działanie prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co nasila wychwytywanie i katabolizm LDL. Dodatkowo atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL, a także powoduje znaczne i utrzymujące się zwiększenie aktywności receptora LDL, korzystnie modyfikując jakość krążących cząsteczek LDL.³

Efekty kliniczne

Atorwastatyna skutecznie obniża poziom LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na standardowe leczenie hipolipemizujące.⁴

Badania zależności odpowiedzi od wielkości dawki wykazały, że atorwastatyna zmniejsza stężenie:

• całkowitego cholesterolu (o 30-46%)
• LDL-C (o 41-61%)
• apolipoproteiny B (o 34-50%)
• triglicerydów (o 14-33%)

Równocześnie powoduje zwiększenie, w różnym stopniu, stężenia HDL-C oraz apolipoproteiny A1. Efekty te zostały potwierdzone u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, innymi postaciami hipercholesterolemii i hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.⁵

Wykazano klinicznie istotny wpływ obniżenia stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B na zmniejszenie ryzyka występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych (zarówno pierwotnych jak i wtórnych) oraz na redukcję śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.⁶

Badania kliniczne z zastosowaniem atorwastatyny

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W wieloośrodkowym, 8-tygodniowym otwartym badaniu klinicznym z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, które przeprowadzono z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, wzięło udział 335 pacjentów, spośród których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W tej grupie 89 pacjentów średnie procentowe zmniejszenie poziomu LDL-C wyniosło około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach dochodzących do 80 mg/dobę.⁷

Miażdżyca tętnic wieńcowych

W badaniu REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) oceniano wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu do standardowego leczenia prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych. Ocenę przeprowadzono za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) u pacjentów z chorobą wieńcową podczas angiografii. Badanie było randomizowane, wieloośrodkowe, kontrolowane, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i objęło 502 pacjentów, u których wykonano IVUS podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia.⁸

W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie atorwastatyny i 2,7% (p=0,001) w grupie prawastatyny (n=249). Różnica pomiędzy skutecznością atorwastatyny i prawastatyny okazała się statystycznie znamienna (p=0,02).⁹

W grupie leczonej atorwastatyną odnotowano znaczące zmiany parametrów lipidowych:

• zmniejszenie stężenia LDL-C z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl)
• zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (w grupie prawastatyny o 18,4%, p<0,0001)
• zmniejszenie średniego stężenia TG o 20% (w grupie prawastatyny o 6,8%, p<0,0009)
• zmniejszenie średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (w grupie prawastatyny o 22,0%, p<0,0001)
• zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 2,9% (w grupie prawastatyny o 5,6%, różnica nieznamienna statystycznie)
• zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4% (w grupie prawastatyny o 5,2%, p<0,0001)¹⁰

Powyższe wyniki uzyskano przy dawce 80 mg, dlatego nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne. W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe, dlatego znaczenie kliniczne tych wyników z uwzględnieniem pierwotnej oraz wtórnej prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych nie zostało ustalone.¹¹

Ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL oceniano działanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez 16 tygodni. Atorwastatyna w dawce 80 mg na dobę wydłużała czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, który obejmował:

• zgon bez względu na przyczynę
• zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem
• zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją
• dławicę piersiową z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagającą hospitalizacji

Wykazano redukcję ryzyka o 16% (p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%).¹²

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL był zgodny z profilem opisanym w charakterystyce produktu leczniczego.¹³

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano w badaniu ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Było to randomizowane, kontrolowane placebo badanie z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Uczestniczyli w nim pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40-79 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej i ze stężeniem cholesterolu całkowitego ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzono przynajmniej 3 spośród wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.¹⁴

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137). Badanie wykazało, że atorwastatyna wpływa na zmniejszenie ryzyka względnego oraz bezwzględnego następujących zdarzeń:¹⁵

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu zmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupie placebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i 82 w grupie placebo, p=0,51).¹⁶

Analiza w podgrupach wydzielonych ze względu na płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet) wykazała korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, ale nie u kobiet, co prawdopodobnie było związane z niską częstością incydentów w podgrupie kobiet. U kobiet zaobserwowano liczbowo wyższą śmiertelność całkowitą i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych (śmiertelność całkowita: 38 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 30 w grupie placebo; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 17 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 12 w grupie placebo), jednak różnice te nie były statystycznie znamienne.¹⁷

Stwierdzono natomiast znamienną zależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego (zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) zmniejszyło się znamiennie u pacjentów leczonych amlodypiną [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], ale nie u pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287].¹⁸

Badanie CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study)

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego oceniano również w badaniu CARDS. Było to randomizowane, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku 40-75 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C ≤4,14 mmol/l (≤160 mg/dl) i stężeniem TG ≤6,78 mmol/l (≤600 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzano co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.¹⁹

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) albo placebo (n=1410) przez okres obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat. Badanie wykazało następujący wpływ atorwastatyny na zmniejszenie ryzyka bezwzględnego i względnego:²⁰

* Duże zdarzenia sercowo-naczyniowe obejmowały: zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej postaci choroby wieńcowej, niestabilną dławicę piersiową, CABG, PTCA, rewaskularyzację, udar mózgu.
** Zawał mięśnia sercowego obejmował: zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego.

Nie stwierdzono istotnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowego stężenia LDL-C. Zaobserwowano korzystną tendencję w zakresie wskaźnika śmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).²¹

Badanie SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)

W badaniu SPARCL oceniano wpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarów mózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwienia (TIA) przebytymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie. 60% uczestników stanowili mężczyźni w wieku 21-92 lata (średni wiek: 63 lata). Średnie wyjściowe stężenie LDL wynosiło 133 mg/dl (3,4 mmol/l). W trakcie leczenia atorwastatyną średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l), a w trakcie stosowania placebo 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku.²²

Stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci udaru mózgu prowadzącego lub nieprowadzącego do zgonu o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo. Umieralność ze wszystkich przyczyn wyniosła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 8,9% (211/2366) w grupie otrzymującej placebo.²³

Analiza post hoc wykazała, że stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia częstości występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01) i do zwiększenia częstości występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% wobec 33/2366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu do placebo.²⁴

Stwierdzono następujące istotne zależności dotyczące podgrup pacjentów:

• Zwiększone ryzyko udaru krwotocznego u pacjentów z przebytym udarem tego typu w momencie włączenia do badania (7/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), przy podobnym ryzyku udaru niedokrwiennego w obu grupach (3/45 dla grupy leczonej atorwastatyną w porównaniu do 2/48 dla grupy otrzymującej placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82)²⁵
• Zwiększone ryzyko udaru krwotocznego u pacjentów z przebytym udarem lakunarnym w momencie włączenia do badania (20/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 4/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ale równocześnie zmniejszenie ryzyka udaru niedokrwiennego (79/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 102/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02)²⁶

W podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym śmiertelność ogólna wynosiła 15,6% (7/45) w populacji leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w populacji placebo. W podgrupie pacjentów z przebytym udarem lakunarnym śmiertelność ze wszystkich przyczyn wynosiła 10,9% (77/708) po leczeniu atorwastatyną wobec 9,1% (64/701) po zastosowaniu placebo.²⁷

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Właściwości farmakodynamiczne, farmakokinetyczne oraz profil bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny oceniano w 8-tygodniowym, otwartym badaniu u dzieci i młodzieży z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Włączono do niego 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat, podzielonych na dwie kohorty:

• Kohorta A: 15 dzieci w wieku 6-12 lat w stadium 1 w skali Tannera
• Kohorta B: 24 dzieci w wieku 10-17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera

Początkowa dawka atorwastatyny wynosiła 5 mg w postaci tabletki do rozgryzania i żucia na dobę w kohorcie A oraz 10 mg w postaci tabletki na dobę w kohorcie B. Dawkę atorwastatyny podwajano, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w tygodniu 4 oraz jeśli lek był dobrze tolerowany.²⁸

U wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B już w tygodniu 2. Pacjenci, którym podawano dawkę podwójną, wykazywali dodatkowe zmniejszenie tych parametrów już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki. Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach, niezależnie od tego czy pacjenci przyjmowali dawkę początkową czy dawkę podwójną. W tygodniu 8. średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania.²⁹

W innym badaniu u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe badanie kontrolowane placebo, po którym nastąpiła otwarta faza obserwacji. Uczestniczyło w nim 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt (średni wiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26 tygodni, a następnie wszyscy otrzymywali atorwastatynę przez kolejne 26 tygodni.³⁰

Przez pierwsze 4 tygodnie podawano dawkę 10 mg atorwastatyny raz na dobę, z możliwością zwiększenia do 20 mg, jeśli stężenie LDL-C wynosiło >3,36 mmol/l. Podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu. Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81 – 6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93 – 9,96 mmol/l) w grupie placebo.³¹

W dodatkowym badaniu porównującym atorwastatynę (N=25) i kolestypol (N=31) u pacjentów w wieku 10-18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26 tygodniu (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu.³²

W badaniu dotyczącym stosowania leku w wyjątkowych przypadkach (compassionate use) u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) wzięło udział 46 dzieci leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na lek (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie prowadzono przez 3 lata, uzyskując zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 36%.³³

Należy zauważyć, że nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, która mogłaby skutkować zmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności u dorosłych.³⁴

Europejska Agencja ds. Produktów Leczniczych zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nad atorwastatyną dla określonych populacji dziecięcych:

• dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii
• dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej oraz prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych³⁵