Właściwości farmakokinetyczne
Atorvasterol 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny

Atorwastatyna, główny składnik aktywny produktu leczniczego Atorvasterol, wykazuje charakterystyczne cechy farmakokinetyczne, które determinują jej skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w praktyce klinicznej. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem najważniejszych aspektów.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym atorwastatyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) już po 1-2 godzinach od przyjęcia leku. Istotną cechą atorwastatyny jest proporcjonalny wzrost stopnia wchłaniania do zastosowanej dawki. Biodostępność leku w formie tabletek powlekanych jest bardzo wysoka i wynosi 95-99% w porównaniu z biodostępnością atorwastatyny podanej w postaci roztworu.²

Mimo wysokiej biodostępności względnej, bezwzględna biodostępność atorwastatyny wynosi jedynie około 12%. Natomiast ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA osiąga wartość około 30%. Ten stosunkowo niski poziom ogólnoustrojowej dostępności wynika z dwóch procesów: usuwania leku przez komórki błony śluzowej przewodu pokarmowego przed dostaniem się do krążenia oraz szybkiego metabolizmu wątrobowego związanego z efektem pierwszego przejścia.³

Dystrybucja

Atorwastatyna po wchłonięciu ulega szerokiej dystrybucji w organizmie. Średnia objętość dystrybucji leku wynosi około 381 litrów, co wskazuje na znaczną penetrację do tkanek. Istotną cechą atorwastatyny jest jej wysokie powinowactwo do białek osocza – lek wiąże się z nimi w stopniu wynoszącym ≥98%. Ta silna interakcja z białkami osocza wpływa na biodostępność leku oraz potencjalne interakcje z innymi substancjami leczniczymi.⁴

Metabolizm

Metabolizm atorwastatyny odbywa się głównie za pośrednictwem cytochromu P450 3A4, prowadząc do powstania szeregu metabolitów. W procesie tym powstają orto- i para-hydroksylowane pochodne oraz różne produkty beta-oksydacji. Metabolity te podlegają dalszym przekształceniom poprzez proces glukuronidacji.⁵

Szczególnie istotny jest fakt, że metabolity atorwastatyny zachowują aktywność farmakologiczną. Badania in vitro wykazały, że orto- i parahydroksylowane metabolity wykazują porównywalną zdolność hamowania reduktazy HMG-CoA jak związek macierzysty. Szacuje się, że około 70% obserwowanej w krążeniu aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA pochodzi właśnie od aktywnych metabolitów, co znacząco wpływa na skuteczność terapeutyczną leku.⁶

Eliminacja

Atorwastatyna podlega intensywnemu metabolizmowi zarówno w wątrobie, jak i poza nią. Główną drogą eliminacji leku i jego metabolitów jest wydalanie z żółcią. Co istotne, lek nie podlega w znaczącym stopniu recyrkulacji wątrobowo-jelitowej.⁷

Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Jednak okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest znacznie dłuższy i wynosi od 20 do 30 godzin. Ta różnica wynika z aktywnego udziału metabolitów w działaniu farmakologicznym leku.⁸

W procesach transportu atorwastatyny i jej metabolitów uczestniczą specyficzne transportery. Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Jej metabolity są również substratami OATP1B1. Dodatkowo, atorwastatyna jest substratem pomp efluksowych – białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może wpływać na ograniczenie wchłaniania jelitowego oraz klirens żółciowy leku.⁹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U zdrowych osób w podeszłym wieku stwierdzono większe stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu w porównaniu z młodymi dorosłymi. Mimo tej różnicy, działanie zmniejszające stężenie lipidów było porównywalne w obu grupach wiekowych, co wskazuje na zachowaną skuteczność terapeutyczną u pacjentów starszych.¹⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka atorwastatyny u dzieci została oceniona w 8-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów pediatrycznych (wiek 6-17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Badanie obejmowało dwie grupy:

• 15 dzieci w stadium 1 w skali Tannera, którym podawano 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia
• 24 dzieci w stadium 2 w skali Tannera, którym podawano 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych

Wszystkie dawki były stosowane raz na dobę. Analiza populacyjna wykazała, że jedyną istotną współzmienną wpływającą na farmakokinetykę atorwastatyny była masa ciała. Po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała, pozorny klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych. W całym zakresie stosowanych dawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny obserwowano spójne spadki stężenia LDL-C i TC.¹¹

Płeć

Farmakokinetyka atorwastatyny wykazuje pewne różnice zależne od płci. U kobiet parametry farmakokinetyczne kształtują się następująco:

• Cmax jest około 20% większe niż u mężczyzn
• AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn

Mimo obserwowanych różnic w farmakokinetyce, nie wykazano istotnych klinicznie różnic we wpływie na profil lipidowy u kobiet i mężczyzn. Oznacza to, że modyfikacja dawkowania ze względu na płeć nie jest konieczna.¹²

Niewydolność nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek nie zaobserwowano istotnego wpływu na farmakokinetykę atorwastatyny. Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu nie ulega zmianie w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją nerek. Co ważne, skuteczność działania leku na gospodarkę lipidową również pozostaje niezmieniona. To wskazuje, że modyfikacja dawki u pacjentów z niewydolnością nerek nie jest konieczna.¹³

Niewydolność wątroby

Funkcja wątroby ma kluczowe znaczenie dla metabolizmu atorwastatyny, dlatego u pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się znaczące zmiany farmakokinetyczne. U pacjentów z przewlekłą poalkoholową chorobą wątroby (w stopniu B według klasyfikacji Child-Pugh) stężenie leku i jego aktywnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone:

• Cmax jest około 16 razy wyższe
• AUC jest około 11 razy wyższe

Te istotne zmiany farmakokinetyczne wskazują na konieczność ostrożnego stosowania atorwastatyny u pacjentów z niewydolnością wątroby, z uwzględnieniem odpowiedniego dostosowania dawki lub rozważenia alternatywnych opcji terapeutycznych.¹⁴

Polimorfizm genetyczny

Istotnym aspektem wpływającym na farmakokinetykę atorwastatyny jest polimorfizm genetyczny dotyczący transportera OATP1B1, kodowanego przez gen SLCO1B1. Transporter ten uczestniczy w wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny.¹⁵

U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 występuje zwiększone ryzyko podwyższonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do większego ryzyka wystąpienia rabdomiolizy. Szczególnie istotny jest wariant polimorficzny SLCO1B1 c.521CC, który jest związany z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) w porównaniu do osób niebędących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT).¹⁶

U pacjentów będących nosicielami tego wariantu genetycznego może wystąpić genetycznie upośledzony wychwyt atorwastatyny przez wątrobę, co dodatkowo wpływa na farmakokinetykę leku. Potencjalny wpływ tego zjawiska na skuteczność terapeutyczną leku pozostaje nieznany i wymaga dalszych badań klinicznych.¹⁷