Właściwości farmakokinetyczne
Atorvasterol 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny

Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych atorwastatyny, substancji czynnej preparatu Atorvasterol, dostępnego w dawkach 10 mg, 20 mg i 40 mg w postaci tabletek powlekanych. Atorwastatyna występuje w postaci soli wapniowej, co wpływa na jej właściwości farmakokinetyczne.¹

Wchłanianie

Atorwastatyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (C_max) jest osiągane stosunkowo szybko – w czasie od 1 do 2 godzin po przyjęciu leku. Istotną cechą farmakokinetyki atorwastatyny jest zależność liniowa między dawką a stopniem wchłaniania – zwiększa się on proporcjonalnie do wielkości przyjętej dawki.²

Biodostępność tabletek powlekanych Atorvasterol jest bardzo wysoka i wynosi 95-99% biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu. Należy jednak zwrócić uwagę, że bezwzględna biodostępność atorwastatyny wynosi jedynie około 12%. Z kolei ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA (główny mechanizm działania statyn) osiąga około 30%. Ta stosunkowo niska biodostępność systemowa wynika z dwóch głównych procesów: usuwania leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit, zanim dostanie się on do krążenia ogólnego, oraz intensywnego metabolizmu wątrobowego w ramach efektu pierwszego przejścia.³

Dystrybucja

Po wchłonięciu atorwastatyna ulega szerokiej dystrybucji w organizmie. Średnia objętość dystrybucji wynosi około 381 litrów, co wskazuje na znaczną penetrację leku do tkanek. Atorwastatyna wykazuje bardzo silne wiązanie z białkami osocza – aż ≥98%, co ogranicza ilość wolnej frakcji leku dostępnej do natychmiastowej eliminacji i wpływa na czas działania leku.⁴

Metabolizm

Metabolizm atorwastatyny zachodzi głównie przy udziale cytochromu P450 3A4, który przekształca cząsteczkę leku do orto- i para-hydroksylowanych pochodnych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Te metabolity podlegają następnie dalszym przemianom, w tym procesowi glukuronidacji.⁵

Co istotne klinicznie, metabolity atorwastatyny zachowują aktywność farmakologiczną. Badania in vitro wykazały, że orto- i para-hydroksylowane metabolity wykazują porównywalną do związku macierzystego zdolność hamowania reduktazy HMG-CoA. Szacuje się, że około 70% aktywności hamującej ten enzym, obserwowanej w krwiobiegu, pochodzi właśnie od aktywnych metabolitów atorwastatyny.⁶

Eliminacja

Głównym szlakiem eliminacji atorwastatyny jest wydalanie z żółcią po uprzednim metabolizmie wątrobowym. W mniejszym stopniu lek może być metabolizowany również poza wątrobą. Warto podkreślić, że atorwastatyna nie podlega w sposób istotny wątrobowo-jelitowej recyrkulacji, co wpływa na jej farmakokinetykę.⁷

Średni okres półtrwania atorwastatyny w organizmie człowieka wynosi około 14 godzin. Jednak z punktu widzenia efektu farmakologicznego istotny jest okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA, który jest dłuższy i wynosi około 20-30 godzin. Ta wydłużona aktywność wynika z obecności i działania aktywnych metabolitów.⁸

Atorwastatyna funkcjonuje jako substrat dla kilku transporterów, co wpływa na jej farmakokinetykę. Jest ona substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Również metabolity atorwastatyny są substratami dla OATP1B1. Ponadto atorwastatyna została zidentyfikowana jako substrat dla tzw. pomp efluksowych – białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) oraz białka oporności raka piersi (BCRP). Interakcje z tymi transporterami mogą ograniczać zarówno wchłanianie jelitowe, jak i klirens żółciowy atorwastatyny.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zwiększone stężenie zarówno atorwastatyny, jak i jej aktywnych metabolitów w osoczu w porównaniu do młodszych dorosłych. Pomimo tych różnic w ekspozycji na lek, skuteczność hipolipemizująca atorwastatyny pozostaje porównywalna w obu grupach wiekowych.¹⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę atorwastatyny u dzieci badano w 8-tygodniowym otwartym badaniu klinicznym. Uczestniczyły w nim dzieci w wieku 6-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥ 4 mmol/l, podzielone na dwie grupy według stadium rozwoju wg skali Tannera:

• stadium 1 wg skali Tannera (N=15) – otrzymywały 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia
• stadium 2 wg skali Tannera (N=24) – otrzymywały 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych

W obu grupach lek podawano raz na dobę. Analiza populacyjna farmakokinetyki atorwastatyny wykazała, że jedyną istotną współzmienną wpływającą na parametry farmakokinetyczne była masa ciała pacjenta. Pozorny klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był porównywalny z obserwowanym u dorosłych, po uwzględnieniu różnic w masie ciała (wykonując tzw. skalowanie allometryczne). W całym zakresie stosowanych dawek obserwowano spójne spadki stężenia LDL-C i cholesterolu całkowitego, związane zarówno z atorwastatyną, jak i jej aktywnym metabolitem o-hydroksyatorwastatyną.¹¹

Różnice związane z płcią

Parametry farmakokinetyczne atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów wykazują pewne różnice w zależności od płci. U kobiet maksymalne stężenie leku w osoczu (C_max) jest około 20% większe niż u mężczyzn. Jednocześnie pole pod krzywą stężenia (AUC) jest o około 10% mniejsze u kobiet w porównaniu do mężczyzn. Te różnice farmakokinetyczne nie przekładają się jednak na istotne klinicznie zmiany w skuteczności leczenia – nie zaobserwowano znaczących różnic we wpływie atorwastatyny na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn.¹²

Pacjenci z niewydolnością nerek

Występowanie niewydolności nerek nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę atorwastatyny. Zarówno stężenie samej atorwastatyny, jak i jej aktywnych metabolitów w osoczu, pozostaje niezmienione u pacjentów z niewydolnością nerek w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek. Co równie ważne, skuteczność działania atorwastatyny na gospodarkę lipidową również pozostaje nienaruszona u pacjentów z dysfunkcją nerek.¹³

Pacjenci z niewydolnością wątroby

W przeciwieństwie do niewydolności nerek, niewydolność wątroby znacząco wpływa na farmakokinetykę atorwastatyny. U pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) obserwuje się dramatyczny wzrost ekspozycji na lek – stężenie maksymalne (C_max) jest zwiększone około 16-krotnie, a pole pod krzywą stężenia (AUC) około 11-krotnie w porównaniu do osób z prawidłową funkcją wątroby. Dotyczy to zarówno samej atorwastatyny, jak i jej aktywnych metabolitów.¹⁴

Polimorfizm genetyczny SLOC1B1

Na farmakokinetykę atorwastatyny istotny wpływ ma również polimorfizm genetyczny dotyczący transportera OATP1B1, kodowanego przez gen SLCO1B1. Transporter ten odgrywa kluczową rolę w wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny.¹⁵

U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 występuje zwiększone ryzyko podwyższonej ekspozycji na atorwastatynę, co może skutkować wyższym ryzykiem wystąpienia rabdomiolizy. Szczególnie istotny jest wariant SLCO1B1 c.521CC, który związany jest z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (mierzoną jako AUC) w porównaniu do osób niebędących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U pacjentów z tym polimorfizmem może również wystąpić genetycznie uwarunkowane upośledzenie wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Wpływ tego zjawiska na skuteczność terapeutyczną leku pozostaje nieznany.¹⁶