Właściwości farmakodynamiczne leku

Atorwastatyna, substancja czynna leku Atorvasterol, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków modyfikujących stężenie lipidów, konkretnie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, oznaczonych kodem ATC: C10AA05. Jej działanie farmakodynamiczne skupia się na selektywnym, kompetycyjnym hamowaniu aktywności enzymu reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), który jest kluczowym czynnikiem ograniczającym tempo biosyntezy cholesterolu¹.

Mechanizm działania

Reduktaza HMG-CoA katalizuje przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W wątrobie triglicerydy i cholesterol zostają wbudowane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL), które następnie są transportowane w osoczu do tkanek obwodowych. Z VLDL powstają lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), które są katabolizowane głównie poprzez receptory o wysokim powinowactwie do LDL².

Atorwastatyna wywiera swój efekt hipolipemizujący poprzez hamowanie aktywności reduktazy HMG-CoA, co prowadzi do obniżenia biosyntezy cholesterolu w wątrobie. W konsekwencji tego działania dochodzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co intensyfikuje wychwyt i katabolizm cząsteczek LDL. Ponadto, atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ogólną ilość cząsteczek LDL w krążeniu, jednocześnie wywołując korzystne zmiany jakościowe w krążących cząsteczkach LDL³.

Efekty terapeutyczne

Badania kliniczne wykazały zależność między wielkością dawki a skutecznością atorwastatyny w obniżaniu stężenia lipidów. Atorwastatyna efektywnie zmniejsza poziomy:

• Cholesterolu całkowitego (o 30-46%)
• Cholesterolu LDL (o 41-61%)
• Apolipoproteiny B (o 34-50%)
• Triglicerydów (o 14-33%)

Jednocześnie lek powoduje różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1⁴. Efekty te obserwuje się zarówno u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, jak i innymi postaciami hipercholesterolemii oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną⁵.

Warto podkreślić, że atorwastatyna wykazuje skuteczność również u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie odpowiadają na leczenie lekami hipolipemizującymi⁶.

Udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych (zarówno pierwotnych, jak i wtórnych) oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych⁷.

Badania kliniczne potwierdzające efektywność atorwastatyny

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Wieloośrodkowe, 8-tygodniowe badanie otwarte z opcjonalną fazą dodatkową, prowadzone z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, objęło 335 pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W tej podgrupie pacjentów średnie procentowe obniżenie poziomu LDL-C wyniosło około 20%, przy stosowaniu atorwastatyny w dawkach do 80 mg na dobę⁸.

Wpływ na miażdżycę – badanie REVERSAL

W badaniu REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) oceniano wpływ intensywnej terapii hipolipemizującej z zastosowaniem atorwastatyny w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych. Badanie prowadzono metodą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) u pacjentów z chorobą wieńcową podczas angiografii⁹.

W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. Analiza wyników wykazała, że w grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249)¹⁰. Różnica skuteczności między atorwastatyną a prawastatyną była statystycznie znamienna (p=0,02)¹¹.

W badaniu REVERSAL zaobserwowano następujące zmiany parametrów lipidowych:

• W grupie atorwastatyny stężenie LDL-C zmniejszyło się z 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl)
• W grupie prawastatyny stężenie LDL-C zmniejszyło się z 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001)

Ponadto, atorwastatyna powodowała:

• Zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna: 18,4%, p<0,0001)
• Zmniejszenie średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna: 6,8%, p<0,0009)
• Zmniejszenie średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna: 22,0%, p<0,0001)
• Zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 2,9% (prawastatyna: 5,6%, różnica nieznamienna statystycznie)
• Zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4% (prawastatyna: 5,2%, p<0,0001)<sup data-drug="Atorvasterol" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynę o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie). W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p12

Należy zaznaczyć, że w badaniu tym nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe, a przedstawionych wyników nie można ekstrapolować na mniejsze dawki leku¹³.

Ostry zespół wieńcowy – badanie MIRACL

Badanie MIRACL objęło 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni¹⁴.

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji. Wykazano redukcję ryzyka o 16% (p=0,048)¹⁵. Do tego efektu najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018)¹⁶.

W przypadku pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%)¹⁷. Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w charakterystyce produktu leczniczego¹⁸.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym – badanie ASCOT-LLA

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm) oceniano wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową. W badaniu uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40-79 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitego ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl)¹⁹.

U wszystkich uczestników badania stwierdzono przynajmniej 3 spośród wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męską, wiek ≥55 lat, palenie tytoniu, cukrzycę, dodatni wywiad w kierunku występowania choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC:HDL-C >6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię^{6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię.”>20}.

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) oraz atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137)²¹.

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu zmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupie placebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i 82 w grupie placebo, p=0,51)²².

W analizie podgrup wydzielonych ze względu na płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet) korzystne działanie atorwastatyny stwierdzono u mężczyzn, lecz nie u kobiet – prawdopodobnie ze względu na niską częstość incydentów w podgrupie kobiet²³.

Szczególnie interesujące wyniki zaobserwowano w zależności od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego – ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego (zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) uległo znamiennej redukcji w wyniku stosowania atorwastatyny u pacjentów leczonych amlodypiną [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], czego nie obserwowano u pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287]²⁴.

Badanie CARDS u pacjentów z cukrzycą

Badanie CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) oceniało wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego. Było to randomizowane, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie prowadzone w warunkach podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku od 40 do 75 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C wynoszącym ≤ 4,14 mmol/l (≤ 160 mg/dl) i stężeniem TG wynoszącym ≤ 6,78 mmol/l (≤ 600 mg/dl)²⁵.

Wszyscy uczestnicy badania posiadali przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię²⁶. Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) albo placebo (n=1410) przez okres obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat²⁷.

Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowego stężenia LDL-C. Zaobserwowano korzystną tendencję dotyczącą wskaźnika śmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592)²⁸.

Ponowny udar mózgu – badanie SPARCL

W badaniu SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) oceniano wpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarów mózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) przebytymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie²⁹.

W badanej populacji 60% stanowili mężczyźni, wiek pacjentów wynosił 21-92 lata (średnio 63 lata), a średnie wyjściowe stężenie LDL wynosiło 133 mg/dl (3,4 mmol/l). W trakcie leczenia średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w grupie atorwastatyny i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w grupie placebo³⁰. Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku.

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci udaru mózgu prowadzącego lub nieprowadzącego do zgonu o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo³¹. Umieralność ze wszystkich przyczyn wyniosła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 8,9% (211/2366) w grupie otrzymującej placebo³².

Analiza post hoc wykazała, że stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg:

• Prowadziło do zmniejszenia częstości występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01)
• Zwiększało częstość występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% wobec 33/2366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu do placebo³³

Szczególnie istotne wyniki zaobserwowano w podgrupach pacjentów z określonymi typami udarów w wywiadzie:

• U pacjentów z przebytym udarem krwotocznym stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego (7/45 w grupie atorwastatyny wobec 2/48 w grupie placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57)
• U pacjentów z przebytym udarem lakunarnym stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego (20/708 w grupie atorwastatyny wobec 4/701 w grupie placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ale jednocześnie zmniejszenie ryzyka udaru niedokrwiennego (79/708 wobec 102/701; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02)³⁴

W ocenie śmiertelności ogólnej w poszczególnych podgrupach stwierdzono:

• W podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym: 15,6% (7/45) w grupie atorwastatyny wobec 10,4% (5/48) w grupie placebo
• W podgrupie pacjentów z przebytym udarem lakunarnym: 10,9% (77/708) w grupie atorwastatyny wobec 9,1% (64/701) w grupie placebo³⁵

Właściwości farmakodynamiczne u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 6-17 lat

W 8-tygodniowym, otwartym badaniu oceniono właściwości farmakokinetyczne, farmakodynamiczne oraz profil bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l³⁶. Badanie obejmowało 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat, podzielonych na dwie kohorty:

• Kohorta A: 15 dzieci w wieku 6-12 lat w stadium 1 w skali Tannera
• Kohorta B: 24 dzieci w wieku 10-17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera³⁷

Początkowa dawka atorwastatyny wynosiła 5 mg w postaci tabletki do rozgryzania i żucia na dobę w kohorcie A oraz 10 mg w postaci tabletki na dobę w kohorcie B. Dawkę podwajano, jeśli pacjent nie osiągnął docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w tygodniu 4. oraz jeśli lek był dobrze tolerowany<sup data-drug="Atorvasterol" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Początkowa dawka atorwastatyny w kohorcie A wynosiła 5 mg w postaci tabletki do rozgryzania i żucia na dobę, a w kohorcie B 10 mg w postaci tabletki na dobę. Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C 38.

Już w 2. tygodniu badania u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B. U pacjentów, którym podwojono dawkę, obserwowano dodatkowe zmniejszenie już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki. Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidowych było podobne w obu kohortach, niezależnie od tego czy pacjenci przyjmowali dawkę początkową czy dawkę podwójną³⁹. W 8. tygodniu średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania⁴⁰.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 10-17 lat – badanie podwójnie ślepe

W podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo, po którym nastąpiła otwarta faza obserwacji, wzięło udział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10-17 lat (średnia wieku 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią⁴¹. Uczestników przydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26 tygodni. Przez kolejne 26 tygodni wszyscy uczestnicy przyjmowali atorwastatynę⁴².

Dawkowanie rozpoczynano od 10 mg atorwastatyny raz na dobę przez pierwsze 4 tygodnie, z możliwością zwiększenia do 20 mg, jeśli stężenie LDL-C wynosiło >3,36 mmol/l ^{3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg.”>43}. Podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu⁴⁴.

Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81-6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania⁴⁵.

Inne badania u dzieci i młodzieży

W dodatkowym badaniu porównującym atorwastatynę (N=25) i kolestypol (N=31) u pacjentów w wieku 10-18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26. tygodniu (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu<sup data-drug="Atorvasterol" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10-18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26 tygodniu (p46.

W 3-letnim badaniu dotyczącym stosowania leku w wyjątkowych przypadkach (ang. compassionate use) u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) wzięło udział 46 dzieci leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na lek (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę). Wyniki badania wykazały, że stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%⁴⁷.

Należy podkreślić, że nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, skutkującej zmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności u dorosłych⁴⁸. Europejska Agencja ds. Produktów Leczniczych zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nad atorwastatyną u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii i u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej oraz prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych⁴⁹.