Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny

Atorwastatyna, substancja czynna produktu leczniczego Atorvastatin Medreg, wykazuje specyficzny profil farmakokinetyczny, który ma istotne znaczenie dla efektywności terapeutycznej. Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, które zostały dokładnie zbadane i opisane w badaniach klinicznych.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym atorwastatyna wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 1 do 2 godzin. Wielkość wchłaniania wykazuje zależność liniową od dawki – stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości podanej dawki. Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych jest bardzo wysoka i wynosi 95-99% biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu doustnego.²

Całkowita biodostępność atorwastatyny jest relatywnie niska i wynosi około 12%, podczas gdy ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA osiąga około 30%. Niska całkowita biodostępność jest wynikiem dwóch procesów: usuwania leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit przed dostaniem się do krążenia systemowego oraz intensywnego metabolizmu wątrobowego (efekt pierwszego przejścia).³

Dystrybucja

Po wchłonięciu atorwastatyna ulega szerokiej dystrybucji w organizmie. Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 litrów, co wskazuje na znaczną dystrybucję tkankową tego leku. Atorwastatyna charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 98%. Ten wysoki stopień wiązania z białkami wpływa na dostępność wolnej frakcji leku, która jest odpowiedzialna za działanie farmakologiczne.⁴

Metabolizm

Atorwastatyna podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, głównie przy udziale izoenzymu cytochromu P-450 3A4. Proces metabolizmu atorwastatyny obejmuje tworzenie orto- i parahydroksylowych pochodnych oraz różnych produktów beta-oksydacji. W kolejnych etapach metabolity te ulegają dalszym przemianom na drodze glukuronidacji.⁵

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, metabolity orto- i parahydroksylowe wykazują aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA na poziomie porównywalnym z atorwastatyną, co zostało potwierdzone w badaniach in vitro. Aktywne metabolity odpowiadają za około 70% całkowitej aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA stwierdzanej w krążeniu.⁶

Eliminacja

Atorwastatyna podlega metabolizmowi zarówno w wątrobie, jak i poza nią, natomiast jej eliminacja z organizmu zachodzi głównie drogą żółciową. Lek nie podlega w sposób istotny krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin, natomiast okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest znacznie dłuższy i wynosi od 20 do 30 godzin. Ta przedłużona aktywność farmakologiczna wynika z wpływu aktywnych metabolitów atorwastatyny.⁷

Transportery leków

Atorwastatyna jest substratem dla wielu transporterów leków, w tym:

• Polipeptydu 1B1 transportującego aniony organiczne (OATP1B1)⁸
• Polipeptydu 1B3 transportującego aniony organiczne (OATP1B3)⁹
• Pompy białka oporności wielolekowej (MDR1)¹⁰
• Białka oporności raka piersi (BCRP)¹¹

Metabolity atorwastatyny są również substratami transportera OATP1B1. Udział wyżej wymienionych transporterów w farmakokinetyce atorwastatyny ma istotne znaczenie, gdyż może wpływać na wchłanianie jelitowe oraz klirens żółciowy leku.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U zdrowych osób w podeszłym wieku stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest większe niż u młodych dorosłych. Pomimo tych różnic w parametrach farmakokinetycznych, działanie terapeutyczne wyrażone obniżeniem stężenia lipidów było porównywalne w obu grupach wiekowych, co wskazuje na brak konieczności dostosowywania dawki ze względu na wiek.¹³

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka atorwastatyny została zbadana w 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci w wieku 6-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie obejmowało:

• Dzieci w stadium 1 w skali Tannera (N=15)¹⁴
• Dzieci w stadium ≥ 2 w skali Tannera (N=24)¹⁵

Wszystkie dzieci miały początkowe stężenie LDL-C ≥ 4 mmol/L. W zależności od stadium rozwojowego podawano 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia albo 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych raz na dobę.¹⁶

Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że jedyną istotną współzmienną wpływającą na farmakokinetykę atorwastatyny była masa ciała. Klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała. Obserwowano spójne obniżenie stężenia LDL-C i cholesterolu całkowitego (TC) we wszystkich badanych dawkach atorwastatyny i jej aktywnego metabolitu o-hydroksyatorwastatyny.¹⁷

Różnice związane z płcią

Farmakokinetyka atorwastatyny wykazuje pewne różnice zależne od płci. U kobiet obserwuje się:

• Większe maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) – około 20% wyższe niż u mężczyzn¹⁸
• Mniejsze pole pod krzywą stężenia (AUC) – o około 10% mniejsze niż u mężczyzn¹⁹

Powyższe różnice w parametrach farmakokinetycznych nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego – nie zaobserwowano znaczących klinicznie różnic we wpływie na stężenie lipidów pomiędzy kobietami a mężczyznami.²⁰

Zaburzenia czynności nerek

Niewydolność nerek nie wpływa istotnie na farmakokinetykę atorwastatyny. Parametry farmakokinetyczne, takie jak stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu, pozostają niezmienione u pacjentów z niewydolnością nerek. Również skuteczność działania atorwastatyny na gospodarkę lipidową nie jest zmieniona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, co eliminuje konieczność dostosowywania dawki w tej grupie pacjentów.²¹

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka atorwastatyny ulega znaczącym zmianom u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby w klasie B według skali Child-Pugh obserwuje się znaczne zwiększenie stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu:

• Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest zwiększone około 16-krotnie²²
• Pole pod krzywą stężenia (AUC) jest zwiększone około 11-krotnie²³

Polimorfizm SLOC1B1

Transport atorwastatyny do wątroby, podobnie jak wszystkich innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, odbywa się przy udziale transportera OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1, kodującego ten transporter, może występować zmieniona farmakokinetyka atorwastatyny.²⁴

Pacjenci z genotypem SLCO1B1 c.521CC (wariant polimorficzny) charakteryzują się 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) w porównaniu z osobami niebędącymi nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U pacjentów z genotypem c.521CC może występować genetycznie upośledzony wychwyt atorwastatyny przez wątrobę, co prowadzi do zwiększonej ekspozycji na lek i może skutkować zwiększonym ryzykiem działań niepożądanych, w tym rabdomiolizy. Potencjalny wpływ tego polimorfizmu na skuteczność terapeutyczną atorwastatyny nie został dokładnie określony.²⁵