Właściwości farmakodynamiczne
Atorvastatin Medreg 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Atorwastatyna, dostępna w postaci tabletek powlekanych (10 mg, 20 mg, 40 mg i 80 mg), należy do grupy farmakoterapeutycznej leków modyfikujących stężenie lipidów, inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA05). Jest to substancja aktywna stosowana w leczeniu zaburzeń lipidowych, w tym hipercholesterolemii, wykazująca szereg właściwości farmakodynamicznych, które wpływają na jej skuteczność kliniczną.¹

Mechanizm działania

Atorwastatyna działa jako selektywny, kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA – enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu. Enzym ten katalizuje przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i transportowane w osoczu do tkanek obwodowych. Z VLDL powstają lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), które są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL.²

Mechanizm działania atorwastatyny polega na:

• Hamowaniu reduktazy HMG-CoA, co prowadzi do zmniejszenia biosyntezy cholesterolu w wątrobie³
• Zwiększeniu liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co nasila wychwyt i katabolizm LDL⁴
• Zmniejszeniu wytwarzania cząsteczek LDL⁵
• Nasileniu i utrzymaniu wzrostu aktywności receptora LDL⁶

Efekty farmakodynamiczne

Badania zależności odpowiedzi od wielkości dawki wykazały, że atorwastatyna skutecznie obniża parametry lipidowe we krwi. Obserwowane efekty obejmują:⁷

• Zmniejszenie stężenia całkowitego cholesterolu o 30-46%
• Zmniejszenie LDL-C o 41-61%
• Zmniejszenie apolipoproteiny B o 34-50%
• Zmniejszenie triglicerydów o 14-33%
• Różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1

Efekty te są potwierdzane klinicznie u pacjentów z różnymi typami zaburzeń lipidowych, w tym z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, innymi postaciami hipercholesterolemii oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.⁸

Należy podkreślić, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zostało powiązane ze zmniejszeniem ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, co jest kluczowym efektem terapeutycznym leku.⁹

Skuteczność kliniczna: Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Atorwastatyna wykazuje skuteczność również w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, która stanowi ciężką postać zaburzenia metabolizmu lipidów. W wieloośrodkowym 8-tygodniowym badaniu klinicznym z opcjonalną fazą dodatkową, obejmującym 335 pacjentów (w tym 89 z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną), atorwastatyna podawana w dawkach do 80 mg/dobę prowadziła do średniej redukcji poziomu LDL-C o około 20% u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.¹⁰

Skuteczność kliniczna: Miażdżyca

Wpływ atorwastatyny na miażdżycę tętnic wieńcowych oceniano w badaniu REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study). W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby porównywano intensywne leczenie hipolipemizujące atorwastatyną w dawce 80 mg ze standardowym leczeniem prawastatyną w dawce 40 mg u 502 pacjentów z chorobą wieńcową. Oceny dokonywano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) na początku badania oraz po 18 miesiącach leczenia.¹¹

Wyniki badania wykazały, że:

• W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy¹²
• Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych wyniosła -0,4% w grupie atorwastatyny i +2,7% w grupie prawastatyny, co stanowiło statystycznie znamienną różnicę (p=0,02)¹³

Atorwastatyna powodowała znaczące zmiany w profilu lipidowym w porównaniu do prawastatyny:

Należy zaznaczyć, że powyższe wyniki uzyskano przy dawce 80 mg atorwastatyny i nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne.<sup data-drug="Atorvastatin Medreg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/L (150 ± 28 mg/dL) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/L (78,9 ± 30 mg/dL), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/L (150 ± 26 mg/dL) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/L (110 ± 26 mg/dL) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynie o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie). W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p14

W badaniu REVERSAL nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe, co ogranicza możliwość interpretacji klinicznej tych wyników w kontekście pierwotnej oraz wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych.¹⁵

Skuteczność kliniczna: Ostry zespół wieńcowy

Skuteczność atorwastatyny w ostrym zespole wieńcowym oceniano w badaniu MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering), które obejmowało 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q lub niestabilną dławicą piersiową. Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez 16 tygodni. Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę prowadziło do wydłużenia czasu do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, obejmującego:¹⁶

• Zgon bez względu na przyczynę
• Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem
• Zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją
• Dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji

Wykazano redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048), do czego najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomów znamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%).¹⁷

Skuteczność kliniczna: Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano w badaniu ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Badanie to było randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 40-79 lat, bez wywiadu zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, ze stężeniem cholesterolu całkowitego ≤ 6,5 mmol/L (251 mg/dL).¹⁸

Pacjenci włączeni do badania charakteryzowali się obecnością przynajmniej 3 spośród wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męska, wiek ≥ 55 lat, palenie tytoniu, cukrzyca, dodatni wywiad w kierunku występowania choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC:HDL-C > 6, choroba naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminuria. ^{6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię.”>19}

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) oraz atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137). Wyniki badania przedstawiały się następująco:²⁰

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu zmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupie placebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i 82 w grupie placebo, p=0,51).²¹

Dodatkowe analizy wykazały zależności skuteczności leczenia od czynników demograficznych i stosowanej terapii przeciwnadciśnieniowej:

• W analizie w podgrupach wydzielonych ze względu na płeć stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, lecz nie u kobiet, co mogło wynikać z niskiej częstości incydentów w podgrupie kobiet²²
• Stwierdzono znamienną zależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego – ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego uległo znamiennej redukcji przy stosowaniu atorwastatyny u pacjentów leczonych amlodypiną [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], czego nie obserwowano u pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287]²³

Skuteczność kliniczna: Cukrzyca

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego oceniano w badaniu CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), które było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku 40-75 lat, bez wcześniejszej historii chorób układu krążenia, ze stężeniem LDL-C ≤ 4,14 mmol/L (≤ 160 mg/dL) i stężeniem TG ≤ 6,78 mmol/L (≤ 600 mg/dL).²⁴

U wszystkich pacjentów występował przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatia, mikroalbuminuria lub makroalbuminuria. Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) lub placebo (n=1410) przez okres obserwacyjny o medianie czasu trwania 3,9 lat.²⁵

Wyniki badania CARDS w zakresie redukcji ryzyka przedstawiono w poniższej tabeli:

* Duże zdarzenia sercowo-naczyniowe: zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej postaci choroby wieńcowej, niestabilna dławica piersiowa, CABG, PTCA, rewaskularyzacja, udar mózgu
** Zawał mięśnia sercowego: zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego²⁶

Nie stwierdzono różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowego stężenia LDL-C. Zaobserwowano korzystną tendencję dotyczącą wskaźnika śmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).²⁷

Skuteczność kliniczna: Prewencja udarów

Wpływ atorwastatyny na udar niedokrwienny i krwotoczny oceniano w badaniu SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels). W tym badaniu oceniano wpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarów mózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) przebytymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie.²⁸

Charakterystyka badanej populacji:

• 60% pacjentów płci męskiej
• Wiek 21-92 lata (średni wiek: 63 lata)
• Średnie wyjściowe stężenie LDL wynosiło 133 mg/dL (3,4 mmol/L)
• Średnie stężenie LDL-C podczas leczenia wynosiło 73 mg/dL (1,9 mmol/L) w grupie atorwastatyny i 129 mg/dL (3,3 mmol/L) w grupie placebo
• Mediana okresu obserwacji: 4,9 roku²⁹

Główne wyniki badania SPARCL:

• Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci udaru mózgu prowadzącego lub nieprowadzącego do zgonu o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo³⁰
• Umieralność ogólna wyniosła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 8,9% (211/2366) w grupie otrzymującej placebo³¹

Analiza post hoc wykazała istotne różnice w typach udarów:

• Atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała częstość występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01)³²
• Jednocześnie zwiększała częstość występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% wobec 33/2366, 1,4%, p=0,02)³³

W podgrupach pacjentów zaobserwowano zróżnicowane efekty terapii:

• U pacjentów z przebytym udarem krwotocznym w momencie włączenia do badania wystąpiło zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego (7/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57)³⁴
• U pacjentów z przebytym udarem lakunarnym wystąpiło zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego (20/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 4/701 w grupie placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ale jednocześnie obniżenie ryzyka udaru niedokrwiennego (79/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 102/701 w grupie placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02)³⁵

Umieralność ogólna w poszczególnych podgrupach pacjentów:

• W podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym: 15,6% (7/45) w grupie leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w grupie placebo³⁶
• W podgrupie pacjentów z przebytym udarem lakunarnym: 10,9% (77/708) w grupie leczonej atorwastatyną wobec 9,1% (64/701) w grupie placebo³⁷

Skuteczność w populacji pediatrycznej

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Skuteczność atorwastatyny w populacji pediatrycznej oceniano w kilku badaniach klinicznych:

Badanie 1: 8-tygodniowe, otwarte badanie farmakokinetyczne, farmakodynamiczne oraz bezpieczeństwa i tolerancji u dzieci w wieku 6-17 lat (n=39) z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH) i początkowym stężeniem LDL-C ≥ 4 mmol/L.³⁸

Pacjentów podzielono na dwie grupy:

• Kohorta A: 15 dzieci w wieku 6-12 lat w stadium 1 w skali Tannera, dawka początkowa atorwastatyny: 5 mg na dobę w postaci tabletki do rozgryzania i żucia
• Kohorta B: 24 dzieci w wieku 10-17 lat w stadium ≥ 2 w skali Tannera, dawka początkowa atorwastatyny: 10 mg na dobę w postaci tabletki³⁹

Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C < 3,35 mmol/L w tygodniu 4 oraz jeśli produkt był dobrze tolerowany. Już w 2. tygodniu leczenia u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B. U pacjentów, którym podwojono dawkę, obserwowano dodatkowe zmniejszenie stężeń lipidów już po 2 tygodniach. W 8. tygodniu średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania.<sup data-drug="Atorvastatin Medreg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C 40

Badanie 2: Otwarte, jednoramienne badanie u 271 dzieci płci męskiej i żeńskiej z HeFH w wieku 6-15 lat, leczonych atorwastatyną przez okres do trzech lat.⁴¹

Kryteria włączenia i dawkowanie:

• Potwierdzona obecność HeFH i wyjściowy poziom LDL-C > 4 mmol/L (około 152 mg/dL)
• 139 dzieci w stadium rozwojowym 1 w skali Tannera (ogólnie w wieku 6-10 lat)
• Dzieci <10 lat: dawka początkowa 5 mg (tabletka do żucia)
• Dzieci ≥10 lat: dawka początkowa 10 mg
• Możliwość zwiększania dawki w celu osiągnięcia LDL-C < 3,35 mmol/L
• Średnia ważona dawki dla dzieci w wieku 6-9 lat wynosiła 19,6 mg, a dla dzieci ≥10 lat wynosiła 23,9 mg ^{4 mmol/L (około 152 mg/dL). Badaniem objęto 139 dzieci w stadium rozwojowym 1 ws kali Tannera (ogólnie w wieku 6-10 lat). Dawkę atorwastatyny (raz na dobę) rozpoczynano od dawki 5 mg (tabletka do żucia) u dzieci w wieku poniżej 10 lat. U dzieci w wieku 10 lat i powyżej rozpoczęto podawanie atorwastatyny (raz na dobę) od dawki 10 mg. U wszystkich dzieci można było zwiększać dawkę, w celu osiągnięcia 42}

Wyniki badania przedstawiono w poniższej tabeli:

TC= cholesterol całkowity; LDL-C = cholesterol niskiej gęstości-C; HDL-C = cholesterol wysokiej gęstości-C; TG = trójglicerydy; Apo B = apolipoproteina B.
„Miesiąc 36/ET” zawiera dane dotyczące ostatecznych wizyt dla podmiotów, które zakończyły uczestnictwo przed planowanym 36-miesięcznym punktem czasowym, jak również pełne dane z 36 miesięcy dla podmiotów kończących 36-miesięczne uczestnictwo.
„*” = Miesiąc 30 N dla tego parametru wynosił 207
„**” = Linia bazowa N dla tego parametru wynosiła 270
„***” = Miesiąc 36/ET N dla tego parametru wynosił 243⁴³

Dane wykazały brak działania leku na którykolwiek z parametrów wzrostu i rozwoju (tj. wzrost, waga, BMI, skala Tannera, ocena przez badacza całkowitego dojrzewania i rozwoju) u dzieci i młodzieży z HeFH otrzymujących leczenie atorwastatyną przez 3 lata badania.⁴⁴

Badanie 3: Podwójnie ślepe badanie kontrolowane placebo z 26-tygodniową fazą podwójnie ślepą oraz 26-tygodniową fazą otwartą, obejmujące 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią.⁴⁵

Protokół badania:

• Uczestników przydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26 tygodni
• Przez kolejne 26 tygodni wszyscy uczestnicy przyjmowali atorwastatynę
• Przez pierwsze 4 tygodnie podawano dawkę 10 mg atorwastatyny raz na dobę
• Jeśli stężenie LDL-C wynosiło > 3,36 mmol/L, dawkę zwiększano do 20 mg ^{3,36 mmol/L, dawkę zwiększano do 20 mg.”>46}

Wyniki:

• Podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu
• Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/L (zakres: 1,81-6,26 mmol/L) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/L (zakres: 3,93-9,96 mmol/L) w grupie placebo⁴⁷

Badanie 4: Dodatkowe badanie atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10-18 lat z hipercholesterolemią wykazało, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26. tygodniu (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu (N=31).<sup data-drug="Atorvastatin Medreg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10-18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26. tygodniu (p48

Badanie 5: Badanie dotyczące stosowania produktu leczniczego w wyjątkowych przypadkach (ang. compassionate use) u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) obejmowało 46 dzieci leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na produkt leczniczy (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie prowadzono przez 3 lata, a stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%.⁴⁹

Należy zaznaczyć, że nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, skutkującej zmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności u dorosłych.⁵⁰

Europejska Agencja Leków zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nad atorwastatyną u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii, i u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej oraz prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych.⁵¹