Właściwości farmakodynamiczne
Atenativ 50 j.m./ml

Właściwości farmakodynamiczne antytrombiny ludzkiej

Antytrombina to glikoproteina o masie cząsteczkowej 58 kD, składająca się z 432 aminokwasów, należąca do superrodziny serpin (inhibitorów proteazy serynowej). Stanowi jeden z najważniejszych naturalnych inhibitorów krzepnięcia krwi w organizmie ludzkim. Atenativ jest produktem leczniczym zawierającym liofilizowaną antytrombinę uzyskiwaną z osocza ludzkiego, dostępnym w dawkach 500 j.m. i 1000 j.m.¹

Mechanizm działania antytrombiny

Antytrombina działa przede wszystkim poprzez hamowanie trombiny oraz czynnika Xa, ale wykazuje również aktywność inhibicyjną wobec czynników aktywacji przez kontakt, czynników wewnątrzpochodnego toru aktywacji układu krzepnięcia oraz czynnika VIIa/kompleksu czynnika tkankowego. Aktywność antytrombiny ulega znaczącemu zwiększeniu w obecności heparyny, natomiast efekt antykoagulacyjny heparyny jest zależny od obecności antytrombiny.²

Domeny funkcjonalne antytrombiny

W strukturze antytrombiny można wyróżnić dwie kluczowe domeny funkcjonalne:

• Domena zawierająca centrum reaktywne – stanowi miejsce cięcia proteinaz, takich jak trombina, co jest warunkiem wstępnym dla utworzenia trwałego kompleksu proteinaza-inhibitor
• Domena wiążąca glikozaminoglikany – odpowiada za interakcje z heparyną i podobnymi substancjami, co znacząco przyspiesza proces hamowania trombiny

Utworzone kompleksy inhibitor-enzym układu krzepnięcia są następnie usuwane przez układ siateczkowo-śródbłonkowy.³

Poziomy fizjologiczne antytrombiny

Prawidłowa aktywność antytrombiny u dorosłych mieści się w zakresie 80-120%, natomiast u noworodków kształtuje się na znacznie niższym poziomie, wynoszącym około 40-60%. We wrodzonym niedoborze antytrombiny aktywność ta wynosi około 50%. Warto zauważyć, że poziom, przy którym nabyty niedobór antytrombiny nabiera istotności klinicznej, może być różny w zależności od etiologii schorzenia. W przypadku posocznicy poziom antytrombiny poniżej 50-60% wiąże się z gorszym rokowaniem i wynikiem leczenia.<sup data-drug="Atenativ" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Prawidłowa aktywność antytrombiny u dorosłych wynosi 80-120%, a u noworodków kształtuje się na poziomie około 40-60%. We wrodzonym niedoborze antytrombiny odsetek ten wynosi około 50%. Poziom, na którym nabyty niedobór antytrombiny staje się istotny klinicznie, może być różny w zależności od etiologii. W obecności posocznicy poziom 4

Badania kliniczne antytrombiny

Przeprowadzono szereg mniejszych badań oceniających skuteczność antytrombiny w różnych stanach klinicznych, takich jak:

• Rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe (DIC)
• Posocznica
• Stan przedrzucawkowy
• Terapia L-asparginazą w ostrej białaczce limfoblastycznej
• Zamknięcie naczyń żylnych
• Zabiegi chirurgiczne z wykorzystaniem krążenia pozaustrojowego

Badania te wykazały, że podanie antytrombiny ma korzystny wpływ na parametry krzepnięcia, jednak nie przedstawiły jednoznacznych dowodów na poprawę w zakresie chorobowości i śmiertelności.⁵

Badanie KyberSept

Kluczowym badaniem klinicznym, które dostarczyło istotnych danych na temat skuteczności koncentratu antytrombiny w wysokiej dawce, było badanie KyberSept. Było to randomizowane, kontrolowane placebo badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby (faza III). Badanie to zdefiniowało populacje pacjentów z posocznicą, u których terapia koncentratem antytrombiny w wysokiej dawce przynosi korzyści w zakresie przeżycia. Do tej grupy zaliczono pacjentów z posocznicą o wysokim ryzyku zgonu oraz pacjentów, którzy nie otrzymywali jednocześnie heparyny. Szczególnie znaczące korzyści odnieśli pacjenci z DIC lub wysokim ryzykiem zgonu, którzy nie otrzymywali jednocześnie heparyny.⁶

Metodologia badania KyberSept

W badaniu KyberSept uczestniczyło 2314 pacjentów z posocznicą, których losowo przydzielono do dwóch grup:

1. Grupa otrzymująca antytrombinę w dawce 30 000 j.m. przez 4 dni (n=1157)
2. Grupa otrzymująca placebo (n=1157)

Analizę przeprowadzono w podgrupie 698 pacjentów (antytrombina n=352, placebo n=346), którzy nie otrzymywali jednocześnie heparyny podczas 4-dniowej fazy leczenia.⁷

Wyniki badania KyberSept

Analiza wyników badania KyberSept wykazała, że:

• Śmiertelność 28-dniowa była niższa w grupie otrzymującej antytrombinę (37,8%) w porównaniu z grupą placebo (43,6%), co daje bezwzględną redukcję śmiertelności o 5,8% (współczynnik ryzyka: 0,860 [95% CI 0,725-1,019])
• Korzyść z leczenia antytrombiną utrzymywała się i nawet zwiększyła do 90. dnia obserwacji, gdzie śmiertelność wynosiła 44,9% w grupie antytrombiny wobec 52,5% w grupie placebo (bezwzględna redukcja: 7,6%; współczynnik ryzyka: 0,851 [0,735-0,987])

Dane te wskazują na potencjalne korzyści długoterminowe z zastosowania antytrombiny u pacjentów z posocznicą, którzy nie otrzymują jednocześnie heparyny.⁸

Analiza pacjentów z DIC

W ramach badania KyberSept zidentyfikowano 563 pacjentów (antytrombina n=286, placebo n=277), dla których dostępne były wystarczające dane do stwierdzenia rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego (DIC). Na początku badania 40,7% pacjentów (229/563) miało DIC. Analiza wykazała, że w porównaniu z placebo, u pacjentów z DIC leczonych antytrombiną obserwowano istotną bezwzględną redukcję śmiertelności wynoszącą:

• 14,6% (p=0,024) w 28. dniu obserwacji
• 16,2% (p=0,015) w 90. dniu obserwacji

Wyniki te wskazują na szczególnie wysoką skuteczność antytrombiny u pacjentów z posocznicą powikłaną DIC.⁹

Pacjenci z wysokim ryzykiem zgonu

Przeprowadzono również analizę podgrupy pacjentów z wysokim ryzykiem zgonu (przewidywana śmiertelność 30-60%) w momencie włączenia do badania (n=1008; antytrombina n=490, placebo n=518). Wskaźniki śmiertelności w grupie otrzymującej antytrombinę w porównaniu z grupą placebo wynosiły:

• Dzień 28: 36,9% vs 40,7% (współczynnik ryzyka [95% CI], 0,907 [0,776-1,059])
• Dzień 56: 42,0% vs 48,8% (0,859 [0,750–0,985])
• Dzień 90: 45,5% vs 51,6% (0,883 [0,777-1,005])

U pacjentów z wysokim ryzykiem zgonu, którzy nie otrzymywali jednocześnie heparyny (antytrombina n=140, placebo n=162), efekt leczenia na korzyść antytrombiny był jeszcze bardziej wyraźny.¹⁰

Efekty leczenia bez jednoczesnego stosowania heparyny

W grupie pacjentów wysokiego ryzyka, którzy nie otrzymywali jednocześnie heparyny, zaobserwowano bezwzględną redukcję śmiertelności w grupie leczonej antytrombiną w porównaniu z grupą placebo:

• Dzień 28: redukcja o 8,7% (35,7% vs 44,4%; współczynnik ryzyka 0,804; 95% CI 0,607-1,064)
• Dzień 90: redukcja o 12,3% (42,8% vs 55,1%; współczynnik ryzyka 0,776; 95% CI 0,614-0,986)

Dane te wskazują, że najlepsze wyniki leczenia antytrombiną uzyskuje się u pacjentów z wysokim ryzykiem zgonu, którzy nie otrzymują jednocześnie heparyny.¹¹

Profil bezpieczeństwa antytrombiny

Ryzyko poważnych krwawień

W badaniu KyberSept odnotowano występowanie dużych krwawień u:

• 5,7% pacjentów w grupie otrzymującej placebo (n=1155)
• 10,0% pacjentów leczonych antytrombiną (n=1161)

Ryzyko względne (95% CI) wynosiło 1,75 (1,31-2,33). Jednak w podgrupie pacjentów, którzy nie otrzymywali jednocześnie heparyny, różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej:

• 4,6% dla placebo (n=345)
• 7,9% dla antytrombiny (n=354)

Ryzyko względne (RR) wynosiło 1,71 (0,95-3,07). Warto podkreślić, że w innych badaniach suplementacja antytrombiną nie była związana ze zwiększonym ryzykiem krwawienia.¹²

Dane farmaceutyczne produktu Atenativ

Atenativ jest dostępny jako proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, zawierający liofilizowaną antytrombinę uzyskiwaną z osocza ludzkiego. Po rekonstytucji w wodzie do wstrzykiwań produkt zawiera 50 j.m./ml antytrombiny ludzkiej pochodzącej z osocza. Dostępne są dwie wielkości opakowań:

• 500 j.m. – rekonstytucja w 10 ml wody do wstrzykiwań
• 1000 j.m. – rekonstytucja w 20 ml wody do wstrzykiwań

Moc produktu leczniczego (j.m.) jest określona metodą chromogenną zgodnie z Farmakopeą Europejską, a aktywność swoista Atenativ wynosi około 2,8 j.m./mg białka.¹³