Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu leczniczego Atazanavir Accord

Atazanavir Accord jest lekiem przeciwretrowirusowym z grupy inhibitorów proteazy HIV stosowanym w leczeniu zakażeń wirusem HIV-1. Ze względu na swój profil farmakokinetyczny, właściwości farmakologiczne oraz potencjalne działania niepożądane, stosowanie tego leku wymaga szczególnej uwagi i przestrzegania określonych środków ostrożności, które przedstawiono poniżej.¹

Dawkowanie rytonawiru w terapii skojarzonej

Nie zaleca się stosowania rytonawiru w dawkach przekraczających 100 mg raz na dobę w skojarzeniu z atazanawirem, ponieważ może to negatywnie wpłynąć na profil bezpieczeństwa atazanawiru, powodując działania niepożądane dotyczące serca oraz nasilenie hiperbilirubinemii. Zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz na dobę można rozważyć jedynie w przypadku jednoczesnego stosowania atazanawiru z efawirenzem, przy czym niezbędne jest wówczas ścisłe monitorowanie kliniczne pacjenta.²

Pacjenci z chorobami współistniejącymi

Zaburzenia czynności wątroby

Atazanawir podlega metabolizmowi głównie w wątrobie, co skutkuje zwiększonym stężeniem leku w surowicy u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby nie zostały ustalone. Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy jednocześnie otrzymują terapię przeciwretrowirusową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych dotyczących wątroby.³

U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z aktywnym przewlekłym zapaleniem wątroby, częściej występują zaburzenia czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego. Pacjenci ci powinni być poddani obserwacji klinicznej zgodnie z obowiązującymi standardami postępowania. W przypadku nasilenia choroby wątroby należy rozważyć przerwanie lub całkowite odstawienie stosowanego leczenia.⁴

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawkowania Atazanavir Accord. Nie zaleca się jednak stosowania leku u pacjentów poddawanych hemodializie.⁵

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych stwierdzono, że atazanawir może powodować bezobjawowe, zależne od dawki wydłużenie odstępu PR. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leków, które mogą wydłużać odstęp PR. Szczególna ostrożność jest wskazana u pacjentów z wcześniej występującymi zaburzeniami przewodnictwa (blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub wyższego stopnia lub złożony blok odnogi pęczka Hisa). W takich przypadkach Atazanavir Accord należy stosować tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko.⁶

Szczególną ostrożność należy zachować podczas przepisywania Atazanavir Accord pacjentom jednocześnie stosującym leki, które mogą wydłużać odstęp QT lub pacjentom z czynnikami ryzyka takimi jak bradykardia, wrodzone wydłużenie odstępu QT czy zaburzenia elektrolitowe.⁷

Pacjenci z hemofilią

U pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy obserwowano nasilenie krwawień, w tym samoistne krwiaki podskórne i krwawienia dostawowe. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie opisanych przypadków leczenie inhibitorami proteazy było kontynuowane lub wznawiane po przerwaniu. Chociaż sugeruje się istnienie związku przyczynowego, jego mechanizm nie został wyjaśniony. Pacjentów z hemofilią należy poinformować o możliwości nasilenia krwawień podczas stosowania atazanawiru.⁸

Zaburzenia metaboliczne i masa ciała

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Zmiany te mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia pacjenta. W odniesieniu do lipidów istnieją dowody, że zmiany te wynikają bezpośrednio z leczenia, natomiast w przypadku zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem przeciwretrowirusowym. Monitorowanie stężenia lipidów i glukozy we krwi powinno być prowadzone zgodnie z ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażeń HIV, a zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w sposób klinicznie właściwy.⁹

Badania kliniczne potwierdzają, że atazanawir (zarówno w skojarzeniu z rytonawirem, jak i bez niego) powoduje zaburzenia lipidowe w mniejszym stopniu niż porównywane leki przeciwretrowirusowe.¹⁰

Hiperbilirubinemia

U pacjentów otrzymujących atazanawir obserwuje się odwracalne zwiększenie stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej), co związane jest z hamowaniem aktywności transferazy UDP-glukuronozylowej (UGT). Jeśli u pacjenta przyjmującego Atazanavir Accord występuje zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych wraz ze zwiększeniem stężenia bilirubiny, należy przeprowadzić diagnostykę w kierunku innych przyczyn tych zaburzeń.¹¹

W przypadku gdy żółtaczka lub zażółcenie twardówek oka nie są akceptowane przez pacjenta, można rozważyć zastosowanie alternatywnego schematu leczenia przeciwretrowirusowego. Nie zaleca się zmniejszania dawki atazanawiru, ponieważ może to prowadzić do utraty skuteczności terapeutycznej i rozwoju oporności.¹²

Warto zaznaczyć, że stosowanie indynawiru również wiąże się ze zwiększeniem stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) w wyniku hamowania UGT. Z tego powodu jednoczesne stosowanie atazanawiru i indynawiru nie jest zalecane.¹³

Wycofanie rytonawiru ze schematu leczenia

Standardowo zaleca się stosowanie atazanawiru wzmocnionego rytonawirem, co zapewnia optymalne parametry farmakokinetyczne i skuteczną supresję wirusologiczną. Wycofanie rytonawiru ze wzmocnionego schematu dawkowania atazanawiru zazwyczaj nie jest zalecane, jednak można to rozważyć u dorosłych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę podczas posiłków, przy spełnieniu następujących warunków łącznie:¹⁴

• brak wcześniejszego niepowodzenia wirusologicznego¹⁵
• niewykrywalny poziom wiremii podczas ostatnich 6 miesięcy stosowania aktualnego schematu leczenia¹⁶
• szczepy wirusowe bez mutacji związanych z opornością wirusa HIV (RAM) na aktualny schemat leczenia¹⁷

Nie należy stosować atazanawiru bez rytonawiru u pacjentów leczonych według schematu podstawowego z tenofowirem dyzoproksylem ani z innymi lekami, które zmniejszają biodostępność atazanawiru. Nie zaleca się również stosowania atazanawiru bez rytonawiru w przypadku podejrzenia, że pacjent nie będzie przestrzegał zaleceń terapeutycznych.¹⁸

U pacjentek w ciąży nie należy stosować atazanawiru bez rytonawiru, ponieważ może to prowadzić do suboptymalnej ekspozycji na lek, co jest szczególnie istotne dla zakażenia u matki i ryzyka transmisji wertykalnej wirusa.¹⁹

Kamica żółciowa

U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano przypadki kamicy żółciowej. Niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji w celu leczenia, a u części z nich wystąpiły powikłania. W przypadku wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych kamicy żółciowej należy rozważyć czasowe przerwanie lub całkowite zaprzestanie leczenia atazanawirem.²⁰

Przewlekła choroba nerek

W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem (z rytonawirem lub bez) zgłaszano przypadki przewlekłej choroby nerek. W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym u pacjentów zakażonych HIV z wyjściowo prawidłowym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (eGFR) stwierdzono zwiększoną częstość występowania przewlekłej choroby nerek w zależności od łącznego narażenia na atazanawir i rytonawir. Zależność tę obserwowano niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. Z tego powodu zaleca się regularne monitorowanie czynności nerek u pacjentów przez cały okres leczenia atazanawirem.²¹

Kamica nerkowa

U pacjentów otrzymujących atazanawir obserwowano występowanie kamicy nerkowej. Niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji w celu leczenia, a u części wystąpiły powikłania. Kamica nerkowa niekiedy była związana z ostrą niewydolnością nerek lub niewydolnością nerek. W przypadku wystąpienia objawów kamicy nerkowej należy rozważyć czasowe przerwanie lub całkowite zaprzestanie leczenia atazanawirem.²²

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w momencie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące dotychczas objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Reakcja taka może powodować wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów już istniejących. Zjawisko to obserwuje się zwykle w ciągu pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART.²³

Typowe przykłady takich reakcji zapalnych obejmują:²⁴

• zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii
• uogólnione i/lub miejscowe zakażenia prątkami
• zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii

Wszystkie objawy stanu zapalnego wymagają przeprowadzenia diagnostyki i zastosowania odpowiedniego leczenia. W przebiegu reaktywacji immunologicznej zgłaszano również przypadki zaburzeń autoimmunologicznych, takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany, a objawy mogą pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.²⁵

Martwica kości

Chociaż etiologia martwicy kości jest uznawana za wieloczynnikową (związaną ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, wysokim wskaźnikiem masy ciała), przypadki tej choroby zgłaszano szczególnie u pacjentów z zaawansowaną chorobą HIV i/lub poddanych długotrwałemu leczeniu przeciwretrowirusowemu. Pacjentów należy poinformować o konieczności konsultacji lekarskiej w przypadku wystąpienia bólów i sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.²⁶

Wysypka i zespoły związane

U pacjentów otrzymujących atazanawir w pierwszych 3 tygodniach leczenia mogą wystąpić wysypki skórne, które zwykle mają charakter plamkowo-grudkowych wykwitów o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego.²⁷

U pacjentów stosujących atazanawir zgłaszano występowanie ciężkich reakcji skórnych, takich jak:²⁸

• zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• rumień wielopostaciowy
• toksyczne wykwity skórne
• zespół wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)

Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych reakcji skórnych i monitorować w celu ich wykrycia. W przypadku wystąpienia ciężkiej wysypki leczenie atazanawirem należy przerwać. Wczesne rozpoznanie i natychmiastowe odstawienie wszystkich podejrzewanych leków daje najlepsze wyniki w leczeniu tych reakcji. Jeśli u pacjenta wystąpił zespół Stevensa-Johnsona lub DRESS związany ze stosowaniem atazanawiru, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia tym lekiem.²⁹

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Atazanawir wchodzi w szereg istotnych klinicznie interakcji z innymi lekami, co wymaga zachowania szczególnej ostrożności podczas terapii skojarzonej.

Interakcje z lekami przeciwretrowirusowymi

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atazanawiru z następującymi lekami przeciwretrowirusowymi:³⁰

• newirapina – stosowanie atazanawiru z newirapiną nie jest zalecane
• efawirenz – stosowanie atazanawiru z efawirenzem zazwyczaj nie jest zalecane. Jeśli takie skojarzenie jest konieczne, należy rozważyć zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg i rytonawiru do 200 mg, przy jednoczesnym stosowaniu efawirenzu, z zachowaniem ścisłej kontroli klinicznej.

Inhibitory PDE5 w leczeniu zaburzeń erekcji

Należy zachować szczególną ostrożność przepisując inhibitory PDE5 (syldenafil, tadalafil lub wardenafil) do leczenia zaburzeń erekcji pacjentom otrzymującym atazanawir. Jednoczesne stosowanie atazanawiru z tymi lekami może znacząco zwiększać ich stężenia i prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia czy priapizm (przedłużająca się, bolesna erekcja).³¹

Inne istotne interakcje lekowe

Ze względu na to, że atazanawir jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP3A4, nie zaleca się podawania go w skojarzeniu z lekami indukującymi aktywność tego enzymu.³²

Specjalne populacje pacjentów

Dzieci

U dzieci otrzymujących atazanawir należy zwrócić szczególną uwagę na następujące aspekty bezpieczeństwa:³³

• Bezobjawowe wydłużenie odstępu PR występuje częściej u dzieci niż u dorosłych
• U dzieci odnotowano przypadki bezobjawowego bloku przedsionkowo-komorowego stopnia pierwszego i drugiego

Należy zachować ostrożność stosując leki mogące wydłużać odstęp PR. U dzieci z wcześniej istniejącymi zaburzeniami przewodzenia (blokiem przedsionkowo-komorowym w stopniu drugim lub wyższym lub złożonym blokiem pęczka Hisa) Atazanavir Accord należy stosować ostrożnie i tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się monitorowanie czynności serca, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak bradykardia.³⁴

Substancje pomocnicze

Atazanavir Accord zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁵

Kapsułki Atazanavir Accord o mocy 200 mg i 300 mg zawierają barwnik żółcień pomarańczową (E110), który może powodować reakcje alergiczne.³⁶