Działania niepożądane leku Atazanavir Accord – analiza bezpieczeństwa stosowania

Poniższa analiza działań niepożądanych dotyczy leku Atazanavir Accord (kapsułki twarde 150 mg, 200 mg i 300 mg). Ocena bezpieczeństwa stosowania została przeprowadzona na podstawie danych z kontrolowanych badań klinicznych oraz doświadczeń po wprowadzeniu leku do obrotu, z uwzględnieniem różnych dawkowanych – zarówno atazanawiru w dawce 400 mg raz na dobę, jak i atazanawiru w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę.¹

Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania

Wśród najczęściej obserwowanych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem atazanawiru w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi znajdują się nudności, biegunka i żółtaczka. Szczególną uwagę należy zwrócić na fakt, że z wyjątkiem żółtaczki i zwiększonego stężenia całkowitej bilirubiny w surowicy, które występowały częściej w przypadku skojarzenia atazanawiru z rytonawirem, profile działań niepożądanych dla obu schematów dawkowania (atazanawir 400 mg raz na dobę oraz atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę) były zbliżone.²

Do bardzo często występujących (≥1/10) działań niepożądanych, które mogą mieć związek przyczynowy ze schematami leczenia zawierającymi atazanawir i jeden lub więcej leków z grupy nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI), należą:³

• Nudności (20%)
• Biegunka (10%)
• Żółtaczka (13% przy dawce 400 mg atazanawiru; 19% przy dawce 300 mg atazanawiru z rytonawirem)

Żółtaczka najczęściej pojawia się w okresie od kilku dni do kilku miesięcy po rozpoczęciu terapii.⁴

Na szczególną uwagę zasługuje fakt, iż u pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem (z rytonawirem lub bez) w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowano przypadki przewlekłej choroby nerek. W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym wykazano związek między zwiększoną częstością występowania tej choroby a łącznym narażeniem na atazanawir i rytonawir w schemacie leczenia. Związek ten był niezależny od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. Z tego powodu zaleca się stałe monitorowanie czynności nerek u pacjentów przez cały okres terapii.⁵

Klasyfikacja działań niepożądanych według częstości występowania

Działania niepożądane dla atazanawiru zostały sklasyfikowane według następujących kategorii częstości:⁶

• Bardzo często: ≥1/10
• Często: ≥1/100 do <1/10
• Niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100
• Rzadko: ≥1/10 000 do <1/1 000
• Bardzo rzadko: <1/10 000

Tabela działań niepożądanych atazanawiru

* Te działania niepożądane rozpoznano w okresie po wprowadzeniu atazanawiru do obrotu, ale ich częstości oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych z uwzględnieniem całkowitej liczby pacjentów otrzymujących atazanawir w ramach randomizowanych, kontrolowanych oraz innych dostępnych badań klinicznych (n=2321).⁷

Opis wybranych działań niepożądanych

Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) mogą wystąpić reakcje zapalne lub objawy związane z niewywołującymi objawów lub śladowymi patogenami oportunistycznymi. Zgłaszano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), przy czym czas do ich ujawnienia jest bardziej zróżnicowany – mogą wystąpić nawet wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.⁸

Martwica kości: Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Częstość występowania tych przypadków pozostaje nieznana.⁹

Zaburzenia metaboliczne: Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może dojść do zwiększenia masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi.¹⁰

Wysypka i zespoły związane: W okresie pierwszych 3 tygodni leczenia atazanawirem mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Podczas stosowania atazanawiru zgłaszano też poważniejsze reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS), rumień wielopostaciowy, toksyczne wykwity skórne oraz zespół wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS).¹¹

Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych

Najczęstszą nieprawidłowością laboratoryjną u pacjentów otrzymujących atazanawir w połączeniu z co najmniej jednym lekiem z grupy NRTI było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, zgłaszane głównie jako zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej).¹²

• Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (87% pacjentów, stopień 1-4)
• Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3-4 (37% pacjentów, w tym 6% stopnia 4)
• U wcześniej leczonych pacjentów otrzymujących atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg (średnio przez 95 tygodni) – zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3-4 u 53% pacjentów
• U wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących ten sam schemat (mediana leczenia 96 tygodni) – zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3-4 u 48% pacjentów¹³

Inne klinicznie istotne nieprawidłowości laboratoryjne (stopnia 3 lub 4) zgłaszane u co najmniej 2% pacjentów otrzymujących schematy zawierające atazanawir i co najmniej jeden lek z grupy NRTI:¹⁴

• Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (7%)
• Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT/SGPT) (5%)
• Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (5%)
• Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT/SGOT) (3%)
• Zwiększenie aktywności lipazy (3%)

Warto zaznaczyć, że u 2% pacjentów leczonych atazanawirem występowało równoczesne zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) stopnia 3-4 oraz zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3-4.¹⁵

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

W badaniach klinicznych u dzieci w wieku od 3. miesiąca życia do 18 lat profil bezpieczeństwa atazanawiru był generalnie podobny do obserwowanego u dorosłych. U dzieci stwierdzono jednak dodatkowe specyficzne działania niepożądane:¹⁶

• Bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (23%)
• Bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia (1%)

Najczęstszą nieprawidłowością laboratoryjną u dzieci otrzymujących atazanawir było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (≥2,6 raza GGN, stopień 3-4), które wystąpiło u 45% pacjentów.¹⁷

W dodatkowych badaniach u dzieci od 3. miesiąca do 11 lat, przy średnim okresie leczenia atazanawirem w postaci proszku doustnego wynoszącym 80 tygodni, najczęściej zgłaszanymi nieprawidłowościami laboratoryjnymi były:¹⁸

• Zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej (≥2,6 x GGN, stopień 3-4) – 16% pacjentów
• Zwiększona aktywność amylazy (stopień 3-4) – 33% pacjentów (na ogół nie była spowodowana zaburzeniem czynności trzustki)

W tej grupie pacjentów zwiększenie aktywności AlAT zgłaszano częściej niż u dorosłych.¹⁹

Działania niepożądane w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C: Wśród pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych, 177 z 1151 (15,4%) otrzymujących atazanawir 400 mg raz na dobę oraz 97 z 655 (14,8%) otrzymujących atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę było równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. U pacjentów z współistniejącymi zakażeniami częściej występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych w porównaniu do pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby.²⁰

Nie obserwowano natomiast różnic w częstości występowania zwiększenia stężenia bilirubiny pomiędzy pacjentami z zakażeniem i bez zakażenia wirusem zapalenia wątroby. Częstość występowania w trakcie leczenia zapalenia wątroby lub zwiększenia aktywności aminotransferaz u pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem była porównywalna dla atazanawiru i innych porównywanych schematów leczenia.²¹

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl²²

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.²³