Właściwości farmakodynamiczne

Atazanawir należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwwirusowych do stosowania ogólnego, klasyfikowanych jako inhibitory proteazy, o kodzie ATC: J05A E08. Lek wykazuje działanie przeciwwirusowe, które jest ukierunkowane na specyficzne mechanizmy namnażania się wirusa HIV.¹

Mechanizm działania

Atazanawir jest azapeptydowym inhibitorem proteazy wirusa HIV-1, który charakteryzuje się wybiórczym hamowaniem swoistego dla wirusa przetwarzania białek Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem HIV-1. Poprzez taki mechanizm działania lek zapobiega tworzeniu dojrzałych wirionów oraz dalszemu rozprzestrzenianiu się zakażenia na inne komórki.²

Aktywność przeciwwirusowa in vitro

W badaniach na hodowlach komórkowych wykazano, że atazanawir ma aktywność przeciwwirusową zarówno wobec HIV-1 (wszystkie badane szczepy), jak i HIV-2. Potwierdza to szerokie spektrum działania leku przeciwko różnym wariantom wirusa.³

Oporność

Oporność u pacjentów wcześniej nieleczonych

W badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni lekami przeciwretrowirusowymi i otrzymywali atazanawir bez wspomagania, stwierdzono, że podstawową substytucją wskazującą na oporność na atazanawir jest substytucja I50L, występująca czasami w skojarzeniu z zamianą w pozycji A71V. Poziomy oporności na atazanawir w tych przypadkach obejmowały zakres od 3,5 do 29 razy, przy czym nie zaobserwowano fenotypowej oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy.⁴

Warto podkreślić, że w badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi, którzy otrzymywali atazanawir bez wspomagania, substytucja I50L nie wystąpiła u żadnego pacjenta, u którego wyjściowo nie stwierdzono substytucji typowych dla inhibitorów proteazy. U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym podczas leczenia atazanawirem (z rytonawirem lub bez) rzadko stwierdzano substytucję w pozycji N88S. Substytucja ta może zmniejszać wrażliwość na atazanawir, gdy występuje wraz z innymi substytucjami, jednak w badaniach klinicznych sama substytucja N88S nie zawsze prowadziła do genotypowej oporności na atazanawir i nie miała stałego wpływu na skuteczność kliniczną leczenia.⁵

W badaniach u pacjentów wcześniej nieleczonych, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem w ciągu 96 tygodni (Badanie 138), nie zaobserwowano substytucji de novo o częstości występowania przekraczającej 10%. Natomiast u pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym substytucja M184I/V wystąpiła u 5 z 26 leczonych atazanawirem z rytonawirem i 7 z 26 leczonych lopinawirem z rytonawirem.⁶

Oporność u pacjentów wcześniej leczonych

W badaniach 009, 043 i 045 przeprowadzonych u 100 pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni lekami przeciwretrowirusowymi i otrzymywali albo atazanawir, atazanawir z rytonawirem lub atazanawir z sakwinawirem, stwierdzono oporność na atazanawir. Spośród 60 izolatów pochodzących od pacjentów leczonych atazanawirem lub atazanawirem z rytonawirem, u 18 (30%) stwierdzono fenotyp I50L, który wcześniej opisano u pacjentów nieleczonych.⁷

Żadna z powstałych de novo substytucji nie jest swoista dla atazanawiru i może wynikać z ujawnienia się zarchiwizowanej oporności na atazanawir z rytonawirem u wcześniej leczonych pacjentów uczestniczących w Badaniu 045. Oporność u pacjentów wcześniej otrzymujących leki przeciwretrowirusowe występuje głównie w wyniku kumulacji dużych i małych substytucji związanych z opornością, które wcześniej opisano jako uczestniczące w powstawaniu oporności na inhibitory proteaz.⁸

Wyniki kliniczne

Skuteczność u pacjentów wcześniej nieleczonych

Badanie 138 było międzynarodowym, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem prospektywnym, które porównywało atazanawir z rytonawirem (300 mg/100 mg raz na dobę) i lopinawir z rytonawirem (400 mg/100 mg dwa razy na dobę). Oba schematy były stosowane w skojarzeniu z ustaloną dawką fumaranu tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiny (tabletki 300 mg/200 mg raz na dobę). Badanie przeprowadzono u 883 pacjentów wcześniej nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi. Wyniki wykazały, że w grupie otrzymującej atazanawir z rytonawirem skuteczność przeciwwirusowa była podobna (nie gorsza) niż w grupie lopinawiru z rytonawirem, gdy oceniano ją na podstawie odsetka pacjentów z HIV RNA <50 kopii/ml w 48. tygodniu leczenia.<sup data-drug="Atazanavir Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dorośli pacjenci wcześniej nieleczeni lekami przeciwretrowirusowymi. Badanie 138 jest międzynarodowym, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem prospektywnym porównującym atazanawir z rytonawirem (300 mg/100 mg raz na dobę) i lopinawir z rytonawirem (400 mg/100 mg dwa razy na dobę), każdy w skojarzeniu z ustaloną dawką fumaranu tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiny (tabletki 300 mg/200 mg raz na dobę), przeprowadzonym u 883 pacjentów wcześniej nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi. W grupie otrzymującej produkt Atazanavir Accord z rytonawirem skuteczność przeciwwirusowa była podobna (nie gorsza) niż w grupie lopinawiru z rytonawirem, gdy oceniano ją na podstawie odsetka pacjentów z HIV RNA 9