Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa atazanawiru obejmowały szereg testów toksykologicznych, badań wpływu na funkcje kardiologiczne, ocenę potencjału teratogennego oraz badania kancerogenezy. Dane te stanowią istotny element oceny profilu bezpieczeństwa przed wprowadzeniem leku do stosowania u ludzi.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podawaniu wielokrotnych dawek atazanawiru myszom, szczurom i psom, głównym narządem docelowym okazała się wątroba. Obserwowane zmiany hepatotoksyczne obejmowały:²

• Minimalne do umiarkowanego zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy
• Podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych
• Wakuolizację komórek wątrobowych
• Hipertrofię komórek wątroby
• Obumieranie pojedynczych komórek wątroby (martwica hepatocytów) – obserwowane wyłącznie u samic myszy

Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir u zwierząt laboratoryjnych, przy której obserwowano zmiany wątrobowe, była co najmniej równa ekspozycji u ludzi otrzymujących dawkę terapeutyczną 400 mg raz na dobę. Warto podkreślić, że u samic myszy ekspozycja powodująca martwicę hepatocytów była 12-krotnie wyższa niż ekspozycja terapeutyczna u ludzi.³

Dodatkowo u szczurów obserwowano nieznaczne do umiarkowanego zwiększenie stężenia cholesterolu i glukozy, natomiast efektu tego nie stwierdzono u myszy i psów.⁴

Wpływ na funkcje kardiologiczne

Badania przedkliniczne wykazały potencjalny wpływ atazanawiru na funkcje elektryczne serca:⁵

• Hamowanie kanału potasowego hERG w klonowanych komórkach ludzkich mięśnia serca o 15% przy stężeniach (30 μM) odpowiadających 30-krotnie większym stężeniom wolnego leku przy Cmax u ludzi
• Wydłużenie czasu trwania potencjału czynnościowego (APD90) o 13% w badaniu włókien Purkinjego u królików
• Zmiany w EKG obejmujące bradykardię zatokową, wydłużenie odstępu PR, wydłużenie odstępu QT i wydłużenie zespołu QRS – obserwowane jedynie w początkowym 2-tygodniowym badaniu toksyczności u psów

Należy zaznaczyć, że w długoterminowych 9-miesięcznych badaniach toksyczności u psów nie wykazano w EKG zmian związanych z lekiem. Kliniczne znaczenie tych danych przedklinicznych nie jest w pełni poznane, dlatego nie można wykluczyć potencjalnego wpływu atazanawiru na serce u ludzi. Szczególną uwagę należy zwrócić na możliwość wydłużenia odstępu PR w przypadku przedawkowania.⁶

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania wpływu atazanawiru na płodność i rozwój zarodkowo-płodowy dostarczyły następujących danych:⁷

• Zmiany cykli płodności u szczurów, bez wpływu na kojarzenie i płodność
• Brak działania teratogennego u szczurów i królików po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic
• Rozlane uszkodzenia żołądka i jelit u martwych i umierających ciężarnych królików po dawkach 2-4 razy większych od dawek stosowanych w kluczowych badaniach rozwoju zarodkowego
• Przejściowe zmniejszenie masy ciała u potomstwa szczurów po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic

Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir po dawkach wywołujących toksyczność u ciężarnych samic była porównywalna lub nieznacznie większa od ekspozycji obserwowanej u ludzi otrzymujących dawkę terapeutyczną 400 mg raz na dobę.⁸

Potencjał genotoksyczny

Ocena potencjału genotoksycznego atazanawiru obejmowała szereg testów:⁹

• Test odwrotnych mutacji Amesa – brak działania genotoksycznego
• Testy aberracji chromosomalnych in vitro – wykazano indukcję aberracji zarówno przy braku aktywacji, jak i podczas aktywacji metabolicznej
• Badania in vivo u szczurów – brak indukcji:
  • Tworzenia się mikrojąder w szpiku
  • Uszkodzeń DNA w dwunastnicy (test kometowy)
  • Nieprogramowanej naprawy DNA w wątrobie

Brak genotoksyczności w badaniach in vivo stwierdzono nawet przy stężeniach atazanawiru w osoczu i tkankach przekraczających te, które wykazywały działanie klastogenne in vitro.¹⁰

Potencjał rakotwórczy

W długoterminowych badaniach rakotwórczości atazanawiru u myszy i szczurów zaobserwowano:¹¹

• Zwiększenie częstości występowania łagodnych gruczolaków wątroby (adenoma hepatocellulare) wyłącznie u samic myszy
• Brak działania sprzyjającego powstawaniu nowotworów u samców myszy i szczurów (obu płci)

Zwiększoną częstość występowania łagodnych gruczolaków wątroby u samic myszy uznano za prawdopodobnie wtórną do cytotoksycznych zmian w wątrobie, manifestujących się obumieraniem pojedynczych komórek. Efekt ten jest uważany za niemający znaczenia dla ludzi przy zamierzonej ekspozycji terapeutycznej.¹²

Potencjał drażniący

W badaniu in vitro podrażnienia gałki ocznej wykazano, że atazanawir nasilał zmętnienie bydlęcej rogówki, co sugeruje, że lek może wykazywać działanie drażniące w przypadku bezpośredniego kontaktu z okiem.¹³