Właściwości farmakokinetyczne atazanawiru

Właściwości farmakokinetyczne atazanawiru zostały dokładnie zbadane zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z zakażeniem HIV. Istotne różnice farmakokinetyczne obserwowane między tymi grupami wskazują na nieliniowy charakter farmakokinetyki tego leku przeciwwirusowego. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów ADME (absorpcji, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji) atazanawiru, a także różnice farmakokinetyczne w określonych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie atazanawiru

Proces wchłaniania atazanawiru charakteryzuje się różnymi parametrami w zależności od sposobu dawkowania oraz obecności pokarmu. U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem (100 mg) raz na dobę podczas posiłku zaobserwowano następujące parametry: średnia geometryczna Cmax wyniosła 4466 ng/ml (CV% 42%) przy czasie do osiągnięcia maksymalnego stężenia około 2,5 godziny. Średnie geometryczne wartości Cmin i AUC wyniosły odpowiednio 654 ng/ml (CV% 76%) oraz 44185 ng•h/ml (CV% 51%).²

Natomiast u pacjentów zakażonych HIV otrzymujących atazanawir w wyższej dawce 400 mg raz na dobę z posiłkiem, ale bez rytonawiru, parametry farmakokinetyczne były znacząco odmienne: średnia geometryczna Cmax wyniosła 2298 ng/ml (CV% 71%) przy czasie do osiągnięcia maksymalnego stężenia około 2,0 godzin. Średnie geometryczne wartości Cmin i AUC wyniosły odpowiednio 120 ng/ml (CV% 109%) oraz 14874 ng•h/ml (CV% 91%).³

Wpływ pokarmu na wchłanianie atazanawiru

Biodostępność atazanawiru jest znacząco optymalizowana, gdy lek podawany jest z rytonawirem podczas posiłku. W porównaniu z podaniem na czczo, jednoczesne podanie atazanawiru w dawce 300 mg z rytonawirem 100 mg podczas lekkiego posiłku zwiększa:⁴

• AUC atazanawiru o 33%
• Cmax atazanawiru o 40%
• 24-godzinne stężenie atazanawiru

W przypadku podania z posiłkiem bogatotłuszczowym, w porównaniu do podania na czczo, zaobserwowano:⁵

• Brak istotnego wpływu na AUC atazanawiru
• Cmax mieściła się w granicach 11% wartości uzyskanych po podaniu na czczo
• 24-godzinne stężenie zwiększało się o około 33% (na skutek opóźnionego wchłaniania)
• Mediana Tmax zwiększyła się z 2,0 do 5,0 godzin

Co istotne, podanie atazanawiru z rytonawirem podczas posiłku (zarówno lekkiego, jak i bogatotłuszczowego) zmniejsza współczynnik zmienności AUC i Cmax o około 25% w porównaniu z podaniem na czczo, co zapewnia bardziej przewidywalną ekspozycję na lek. Z tego powodu zaleca się przyjmowanie atazanawiru z posiłkiem, co zwiększa jego biodostępność i minimalizuje zmienność parametrów farmakokinetycznych.⁶

Dystrybucja atazanawiru w organizmie

Atazanawir wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza. W zakresie stężeń od 100 do 10 000 ng/ml lek wiąże się w około 86% z białkami surowicy. Przy stężeniu 1000 ng/ml wiązanie z kwaśną alfa-1 glikoproteiną i albuminą jest porównywalne (odpowiednio 89% i 86%). Badania u pacjentów z zakażeniem HIV, którym podawano atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę z lekkim posiłkiem przez 12 tygodni, wykazały obecność leku w płynie mózgowo-rdzeniowym oraz w nasieniu, co świadczy o zdolności atazanawiru do przenikania do różnych kompartmentów organizmu.⁷

Metabolizm atazanawiru

Badania u ludzi oraz badania in vitro z wykorzystaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że atazanawir jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4 do utlenionych metabolitów. Metabolity te są następnie wydalane z żółcią w postaci wolnej lub w postaci metabolitów glukuronowych. Jako drugorzędne szlaki metaboliczne zidentyfikowano N-dealkilację i hydrolizę. W osoczu wykryto dwa metabolity atazanawiru o drugorzędnym znaczeniu, które w badaniach in vitro nie wykazały aktywności przeciwwirusowej.⁸

Eliminacja atazanawiru

Badania z zastosowaniem atazanawiru znakowanego radioizotopem węgla ¹⁴C wykazały, że po podaniu pojedynczej dawki 400 mg, 79% całkowitej radioaktywności odzyskiwane jest z kału, a 13% z moczu. Lek w niezmienionej postaci stanowi około 20% podanej dawki w kale i 7% w moczu. U pacjentów, którym podawano wyższe dawki (800 mg raz na dobę) przez 2 tygodnie, średnie wydalanie w moczu leku w niezmienionej postaci wynosiło 7%.⁹

U dorosłych pacjentów z zakażeniem HIV leczonych dawką 300 mg atazanawiru na dobę w połączeniu z rytonawirem (100 mg) i lekkim posiłkiem, średni okres półtrwania w odstępie dawkowania dla atazanawiru w stanie stacjonarnym wynosił 12 godzin.¹⁰

Farmakokinetyka atazanawiru w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U zdrowych osób eliminacja nerkowa niezmienionego atazanawiru stanowi około 7% podanej dawki. Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych dotyczących atazanawiru podawanego z rytonawirem u pacjentów z niewydolnością nerek.¹¹

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne atazanawiru (bez rytonawiru) podawanego w dawce 400 mg raz na dobę u dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n=20), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie. Pomimo pewnych ograniczeń metodologicznych badania (np. brak analizy stężeń leku niezwiązanego), wyniki wskazują, że parametry farmakokinetyczne u pacjentów poddawanych hemodializie były zmniejszone o 30-50% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Mechanizm tych zmian pozostaje niewyjaśniony.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Atazanawir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę, dlatego zaburzenia czynności tego narządu mają istotny wpływ na farmakokinetykę leku. U dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (14 osób w klasie B według skali Childa-Pugha i 2 osoby w klasie C) badano farmakokinetykę atazanawiru w pojedynczej dawce 400 mg (bez rytonawiru). Zaobserwowano, że:¹³

• Średnia wartość AUC(0-∞) była o 42% większa u osób z zaburzeniami czynności wątroby niż u osób zdrowych
• Średni okres półtrwania atazanawiru u osób z zaburzeniami czynności wątroby wyniósł 12,1 godziny w porównaniu do 6,4 godziny u osób zdrowych

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę atazanawiru podawanego w dawce 300 mg z rytonawirem. Należy jednak spodziewać się, że u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stężenia atazanawiru (podawanego zarówno z rytonawirem, jak i bez niego) będą zwiększone.¹⁴

Wpływ płci i wieku na farmakokinetykę atazanawiru

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u 59 zdrowych ochotników obu płci (29 osób młodych, 30 osób w wieku podeszłym) nie wykazały istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce atazanawiru zależnych od płci lub wieku.¹⁵

Wpływ rasy na farmakokinetykę atazanawiru

Populacyjne badania farmakokinetyczne przeprowadzone na podstawie próbek z badań klinicznych fazy II nie wykazały wpływu rasy na farmakokinetykę atazanawiru.¹⁶

Farmakokinetyka atazanawiru u kobiet w ciąży

Dane farmakokinetyczne zebrane u kobiet w ciąży zakażonych HIV, które otrzymywały atazanawir w postaci kapsułek z rytonawirem, przedstawiono w tabeli poniżej.¹⁷

Stwierdzono, że maksymalne stężenia (Cmax) i wartości AUC atazanawiru są o około 26-40% większe w okresie poporodowym (4-12 tygodni) niż wartości obserwowane wcześniej u zakażonych HIV pacjentek niebędących w ciąży. Minimalne stężenia atazanawiru w osoczu (Cmin) były około 2-krotnie większe w okresie poporodowym w porównaniu do wartości obserwowanych u pacjentek niebędących w ciąży.¹⁸

Farmakokinetyka atazanawiru u dzieci i młodzieży

Po przeliczeniu na masę ciała stwierdzono większe wydalanie atazanawiru u młodszych dzieci, co przekłada się na większy wskaźnik rozpiętości stężeń (ang. peak to trough). Mimo tych różnic, przewiduje się, że po podaniu zalecanych dawek, średnie geometryczne ekspozycji na atazanawir (Cmin, Cmax i AUC) u dzieci będą podobne do wartości obserwowanych u dorosłych.¹⁹