Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Aricogan

Przeprowadzone badania przedkliniczne dla arypiprazolu, substancji czynnej leku Aricogan, dostarczają obszernych danych na temat jego bezpieczeństwa. Analizy obejmowały konwencjonalne badania farmakologiczne, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój. Wyniki tych badań nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu arypiprazolu w dawkach terapeutycznych¹.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Istotne efekty toksyczne arypiprazolu obserwowano jedynie w przypadkach, gdy stosowane dawki lub stopień narażenia znacząco przekraczały maksymalne dawki lub ekspozycję występującą u ludzi. Wskazuje to, że takie działania toksyczne są ograniczone lub nie występują w praktyce klinicznej².

Wpływ na nadnercza

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano zależny od dawki toksyczny wpływ arypiprazolu na nadnercza u szczurów. Efekt ten przejawiał się w postaci gromadzenia barwnika lipofuscyny i/lub obumierania komórek miąższowych. Zjawisko to obserwowano po 104 tygodniach podawania arypiprazolu w dawkach od 20 do 60 mg/kg masy ciała na dobę. W tych przypadkach średnia wartość AUC (pole pod krzywą stężenia leku we krwi) w stanie stacjonarnym przekraczała 3 do 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki³.

U samic szczurów otrzymujących arypiprazol w dawce 60 mg/kg masy ciała na dobę zaobserwowano zwiększenie częstości występowania raka nadnerczy oraz skojarzonej częstości występowania gruczolaków lub raka nadnerczy. W tym przypadku średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki. Największa ekspozycja niepowodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji występującej u ludzi stosujących zalecaną dawkę leku⁴.

Wpływ na układ żółciowy

W badaniach na małpach, którym wielokrotnie podawano doustnie arypiprazol w dawkach od 25 do 125 mg/kg masy ciała na dobę, stwierdzono występowanie kamicy żółciowej. Zjawisko to było następstwem odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. Podczas tych badań średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy większa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej, lub 16 do 81 razy większa w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała⁵.

Warto podkreślić, że stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka, podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki leku Aricogan 30 mg na dobę, nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodni badania. Stężenie to jest również znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona w warunkach in vitro⁶.

Badania na młodych zwierzętach

W badaniach toksykologicznych prowadzonych z użyciem dawki wielokrotnej u młodych szczurów i psów profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Co istotne, nie stwierdzono dowodów neurotoksyczności ani niepożądanego wpływu na rozwój młodych zwierząt⁷.

Genotoksyczność

Przeprowadzone w pełnym zakresie standardowe badania genotoksyczności wykazały, że arypiprazol nie ma właściwości genotoksycznych. Jest to istotna informacja w kontekście bezpieczeństwa długotrwałego stosowania leku⁸.

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania wpływu arypiprazolu na reprodukcję wykazały, że substancja ta nie zaburza płodności. Jednakże zaobserwowano pewne efekty toksyczne wpływające na rozwój, w tym⁹:

• Zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC)
• Możliwy wpływ teratogenny u szczurów otrzymujących dawki subterapeutyczne oraz u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi

Dodatkowo zaobserwowano toksyczny wpływ na samice ciężarne podczas podawania dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój¹⁰.

Profil bezpieczeństwa przedklinicznego a dawkowanie kliniczne

Warto podkreślić, że lek Aricogan jest dostępny w tabletkach o mocy 5 mg, 10 mg, 15 mg i 30 mg, zawierających odpowiednio 5 mg, 10 mg, 15 mg lub 30 mg arypiprazolu¹¹. Dane przedkliniczne wskazują, że stosowanie arypiprazolu w dawkach terapeutycznych nie wiąże się ze szczególnym ryzykiem dla pacjentów. Efekty toksyczne obserwowano jedynie przy dawkach znacznie przekraczających maksymalne dawki stosowane u ludzi, co sugeruje szeroki margines bezpieczeństwa leku Aricogan w praktyce klinicznej.