Właściwości farmakodynamiczne
Aricogan 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne aripiprazolu

Arypiprazol jest lekiem przeciwpsychotycznym należącym do grupy farmakoterapeutycznej określonej jako „inne leki przeciwpsychotyczne” (kod ATC: N05AX12). Substancja ta wykazuje unikalne właściwości farmakodynamiczne, które wyróżniają ją na tle innych leków przeciwpsychotycznych, co przekłada się na jej skuteczność w leczeniu schizofrenii oraz zaburzeń afektywnych dwubiegunowych typu I.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania arypiprazolu opiera się na skojarzonym działaniu na kilka typów receptorów. Lek wykazuje częściowe działanie agonistyczne wobec receptorów dopaminowych D2 i serotoninowych 5-HT1a oraz działanie antagonistyczne wobec receptorów serotoninowych 5-HT2a. Właśnie to złożone, wieloreceptorowe działanie jest uważane za podstawę skuteczności arypiprazolu w leczeniu schizofrenii i zaburzeń afektywnych dwubiegunowych typu I.²

W badaniach na modelach zwierzęcych potwierdzono zarówno antagonistyczne właściwości arypiprazolu w warunkach hiperaktywności dopaminergicznej, jak i właściwości agonistyczne w modelu hipoaktywności dopaminergicznej. To dualistyczne działanie pozwala na zrównoważoną modulację przekaźnictwa dopaminergicznego, co ma istotne znaczenie w terapii zaburzeń psychotycznych.³

Powinowactwo do receptorów

W badaniach in vitro arypiprazol wykazuje zróżnicowane powinowactwo do różnych typów receptorów:

• Silne powinowactwo do receptorów:
  • dopaminowych D2 i D3
  • serotoninowych 5-HT1a i 5-HT2a
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów:
  • dopaminowych D4
  • serotoninowych 5-HT2c i 5-HT7
  • adrenergicznych alfa-1
  • histaminowych H1

Arypiprazol wykazuje również umiarkowane powinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny, natomiast nie ma istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych. Interakcje z innymi typami receptorów niż dopaminowe i serotoninowe pozwalają wyjaśnić dodatkowe właściwości kliniczne leku, w tym profil działań niepożądanych.⁴

W badaniach z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) wykazano, że arypiprazol podawany zdrowym osobom w dawkach od 0,5 mg do 30 mg raz na dobę przez 2 tygodnie powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego 11C (ligandu receptora D2/D3) w jądrze ogoniastym i skorupie. Obserwacja ta potwierdza oddziaływanie leku na układ dopaminergiczny in vivo.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Schizofrenia u dorosłych

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u dorosłych została potwierdzona w szeregu badań klinicznych. W trzech krótkoterminowych (4-6 tygodni) badaniach kontrolowanych placebo z udziałem 1228 dorosłych pacjentów ze schizofrenią wykazujących objawy pozytywne lub negatywne, arypiprazol powodował istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu do placebo.⁶

Szczególnie istotna jest długoterminowa skuteczność arypiprazolu w podtrzymywaniu poprawy klinicznej. W 52-tygodniowym badaniu porównawczym z haloperydolem, odsetek pacjentów, u których udało się utrzymać odpowiedź na leczenie był podobny w obu grupach (arypiprazol 77%, haloperydol 73%). Warto podkreślić, że znacząco większy odsetek pacjentów ukończył pełny okres badania w grupie arypiprazolu (43%) niż haloperydolu (30%), co sugeruje lepszą tolerancję leku.⁷

Wyniki uzyskane w dodatkowych skalach ocen stosowanych jako wtórne mierniki skuteczności, takich jak skala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) oraz skala oceny depresji Montgomery-Asberg, wskazują na istotną przewagę arypiprazolu nad haloperydolem.⁸

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem dorosłych pacjentów z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią wykazano, że arypiprazol skutecznie zapobiega nawrotom choroby. W grupie leczonej arypiprazolem nawrót wystąpił u 34% pacjentów w porównaniu do 57% w grupie otrzymującej placebo, co potwierdza skuteczność leku w zapobieganiu nawrotom.⁹

Wpływ na masę ciała

Ważnym aspektem profilu bezpieczeństwa arypiprazolu jest jego korzystny wpływ na masę ciała w porównaniu do innych leków przeciwpsychotycznych. W 26-tygodniowym badaniu porównawczym z olanzapiną, z wykorzystaniem podwójnie ślepej próby, przeprowadzonym w wielu krajach z udziałem 314 dorosłych pacjentów ze schizofrenią, klinicznie istotny przyrost masy ciała (≥7% wobec wartości wyjściowej) wystąpił znacząco rzadziej w grupie leczonej arypiprazolem (13% pacjentów) w porównaniu z olanzapiną (33% pacjentów).¹⁰

Wpływ na parametry lipidowe

Zbiorcza analiza wyników badań klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych wykazała, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnych zmian stężeń parametrów lipidowych, w tym:¹¹

• cholesterolu całkowitego
• trójglicerydów
• cholesterolu HDL
• cholesterolu LDL

Jest to istotna zaleta w kontekście zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, zwłaszcza w przypadku długotrwałej terapii.

Wpływ na stężenie prolaktyny

Ocena wpływu arypiprazolu na stężenie prolaktyny przeprowadzona we wszystkich badaniach klinicznych (n=28242) wykazała, że częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększonego stężenia prolaktyny u pacjentów leczonych arypiprazolem (0,3%) była porównywalna z placebo (0,2%). W przypadku pacjentów otrzymujących arypiprazol mediana czasu do wystąpienia podwyższonego stężenia prolaktyny wynosiła 42 dni, a mediana czasu utrzymywania się tego efektu – 34 dni.¹²

Interesującą obserwacją jest występowanie hipoprolaktynemii (zmniejszonego stężenia prolaktyny) u 0,4% pacjentów otrzymujących arypiprazol w porównaniu do 0,02% w grupie placebo. W przypadku pacjentów otrzymujących arypiprazol mediana czasu do wystąpienia obniżonego stężenia prolaktyny wynosiła 30 dni, a mediana czasu utrzymywania się tego efektu była znacznie dłuższa i wynosiła 194 dni.¹³

Brak istotnego wpływu na stężenie prolaktyny jest ważną zaletą arypiprazolu w porównaniu z wieloma innymi lekami przeciwpsychotycznymi, które często powodują hiperprolaktynemię, prowadzącą do zaburzeń miesiączkowania, ginekomastii, mlekotoku i dysfunkcji seksualnych.

Zaburzenia afektywne dwubiegunowe typu I u dorosłych

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych typu I została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych:

• W dwóch 3-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo z zastosowaniem zmiennej dawki u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym arypiprazol w monoterapii wykazał znacząco większą skuteczność niż placebo w redukcji objawów maniakalnych.¹⁴
• W dwóch 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo oraz innymi substancjami czynnymi, arypiprazol wykazał większą skuteczność niż placebo w 3. tygodniu, a efekt terapeutyczny utrzymywał się do 12. tygodnia na poziomie porównywalnym z litem lub haloperydolem.¹⁵

Wykazano również skuteczność arypiprazolu jako leku dodanego do terapii stabilizatorami nastroju. W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów, którzy częściowo nie odpowiadali na monoterapię litem lub walproinianem przez 2 tygodnie, dodanie arypiprazolu znacząco zwiększało skuteczność w redukcji objawów maniakalnych w porównaniu do monoterapii litem lub walproinianem.¹⁶

Szczególnie istotne są wyniki badań oceniających skuteczność arypiprazolu w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej. W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo (przedłużonym o 74 tygodnie) u pacjentów z objawami maniakalnymi, którzy osiągnęli remisję w trakcie leczenia arypiprazolem, lek był bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej, szczególnie w zapobieganiu nawrotom objawów maniakalnych.¹⁷

W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy osiągnęli trwałą remisję podczas terapii skojarzonej arypiprazolem i stabilizatorem nastroju (litem lub walproinianem), skojarzenie z arypiprazolem wykazało przewagę nad placebo w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, zmniejszając ryzyko o 46%, a w szczególności w zapobieganiu nawrotom manii, zmniejszając ryzyko o 65%.¹⁸

Terapia skojarzona z arypiprazolem wykazała również przewagę nad placebo w ocenie według skali ogólnego wrażenia klinicznego (CGI-BP) nasilenia choroby, szczególnie w odniesieniu do manii.¹⁹

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Schizofrenia u młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u młodzieży została potwierdzona w 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 302 pacjentów w wieku 13-17 lat z objawami pozytywnymi lub negatywnymi. Wykazano, że arypiprazol powoduje statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu do placebo.²⁰

Długoterminowa skuteczność arypiprazolu obserwowana była w 26-tygodniowym badaniu otwartym, które wykazało utrzymywanie się działania leku w podgrupie młodzieży w wieku 15-17 lat stanowiącej 74% całej badanej populacji.²¹

W długoterminowym badaniu z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwającym 60-89 tygodni, z udziałem młodzieży ze schizofrenią (n=146; wiek 13-17 lat) wykazano statystycznie istotną różnicę w odsetku nawrotów objawów psychotycznych między grupą otrzymującą arypiprazol (19,39%) a grupą otrzymującą placebo (37,5%). Współczynnik ryzyka (HR) wynosił 0,461 (95% przedział ufności: 0,242-0,879), co wskazuje na znaczące zmniejszenie ryzyka nawrotu podczas leczenia arypiprazolem.²²

Zaburzenia afektywne dwubiegunowe typu I u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych typu I u dzieci i młodzieży oceniano w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 296 pacjentów w wieku 10-17 lat z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi. Arypiprazol wykazał znaczącą przewagę nad placebo w zakresie zmiany nasilenia objawów maniakalnych mierzonych za pomocą skali Y-MRS zarówno w 4. jak i 12. tygodniu badania.²³

Co interesujące, w dodatkowych analizach zaobserwowano, że przewaga arypiprazolu nad placebo była bardziej wyraźna u pacjentów ze współistniejącym zespołem ADHD (139 spośród 296 pacjentów) w porównaniu do pacjentów bez ADHD.²⁴

Podczas 30-tygodniowego leczenia u pacjentów przyjmujących arypiprazol w dawce 30 mg najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: zaburzenia pozapiramidowe (28,3%), senność (27,3%), ból głowy (23,2%) oraz nudności (14,1%). Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczenia wynosił 2,9 kg w porównaniu do 0,98 kg u pacjentów otrzymujących placebo.²⁵

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży

Arypiprazol badano w populacji pacjentów w wieku 6-17 lat z zaburzeniami autystycznymi w dwóch 8-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo (jedno ze zmienną dawką 2-15 mg/dobę, drugie ze stałą dawką 5, 10 lub 15 mg/dobę) oraz jednym 52-tygodniowym badaniu otwartym.²⁶

W badaniach tych arypiprazol wykazał statystycznie większą skuteczność w porównaniu do placebo w redukcji drażliwości mierzonej przy użyciu podskali drażliwości z Listy Zachowań Aberracyjnych (Aberrant Behavior Checklist Irritability subscale).²⁷

W zakresie bezpieczeństwa stosowania obserwowano przyrost masy ciała oraz zmiany stężenia prolaktyny. Czas badania długoterminowego bezpieczeństwa został ograniczony do 52 tygodni. W zbiorczej analizie badań stwierdzono niskie stężenie prolaktyny u znacznego odsetka leczonych dzieci: 58,7% dziewcząt (<3 ng/ml) i 86,6% chłopców (<2 ng/ml).²⁸

W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost masy ciała wynosił 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu.²⁹

Arypiprazol badano również w długoterminowym badaniu podtrzymującym, kontrolowanym placebo. Po 13-26 tygodniowej stabilizacji z zastosowaniem arypiprazolu (2-15 mg/dobę), pacjenci z trwałą odpowiedzią albo kontynuowali leczenie arypiprazolem, albo otrzymywali placebo przez kolejne 16 tygodni. Współczynniki nawrotu wg Kaplana-Meiera w 16. tygodniu wynosiły 35% dla grupy stosującej arypiprazol oraz 52% dla grupy placebo, co dawało współczynnik ryzyka nawrotu 0,57 (różnica nieistotna statystycznie).³⁰

W fazie stabilizacji tego badania średni przyrost masy ciała wynosił 3,2 kg, a w drugiej fazie badania (16 tygodni) obserwowano dalszy średni wzrost o 2,2 kg w grupie arypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg w grupie placebo.³¹

Objawy pozapiramidowe zgłaszano głównie w fazie stabilizacji u 17% pacjentów, przy czym drgawki stanowiły 6,5% przypadków.³²

Tiki związane z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu tików u pacjentów z zespołem Tourette’a oceniano w dwóch badaniach klinicznych:

1. W 8-tygodniowym, randomizowanym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem 99 pacjentów otrzymujących arypiprazol i 44 otrzymujących placebo, w wieku 7-17 lat. Stosowano stałe dawki zależne od masy ciała, od 5 mg/dobę do 20 mg/dobę, z dawką początkową 2 mg. Pacjenci włączeni do badania uzyskiwali średni wynik 30 punktów na łącznej skali tików w Globalnej Skali Nasilenia Tików z Yale (Total Tic Score on the Yale Global Tic Severity Scale, TTS-YGTSS).³³
2. W 10-tygodniowym, randomizowanym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo w Korei Południowej, z udziałem 32 pacjentów otrzymujących arypiprazol i 29 placebo, w wieku 6-18 lat. Stosowano zmienne dawki od 2 mg/dobę do 20 mg/dobę, z dawką początkową 2 mg.³⁴

Wyniki obu badań wskazują na większą poprawę mierzoną zmianą wyniku na skali TTS-YGTSS w grupie otrzymującej arypiprazol w porównaniu do placebo:

Należy jednak zaznaczyć, że w obu badaniach nie określono klinicznego znaczenia tych wyników, biorąc pod uwagę efekt placebo i niejasne skutki w zakresie funkcjonowania psychospołecznego. Brak jest także długoterminowych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa arypiprazolu w tej niestabilnej chorobie.³⁵