Właściwości farmakokinetyczne leku arypiprazol

Przedstawione poniżej dane farmakokinetyczne dotyczą leku Aribit ODT, zawierającego jako substancję czynną arypiprazol, dostępnego w dawkach 10 mg, 15 mg i 30 mg w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej. W analizie uwzględniono kluczowe procesy farmakokinetyczne oraz ich specyfikę w różnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Arypiprazol charakteryzuje się dobrym stopniem wchłaniania z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie substancji czynnej w osoczu (Cmax) osiągane jest w czasie 3-5 godzin od momentu podania doustnego. Co istotne, lek w minimalnym stopniu ulega metabolizmowi przedukładowemu, co wpływa na wysoką wartość biodostępności bezwzględnej po podaniu doustnym, wynoszącą 87%. Spożywanie pokarmów o wysokiej zawartości tłuszczów nie wpływa znacząco na parametry farmakokinetyczne arypiprazolu, co daje możliwość przyjmowania leku niezależnie od posiłków.²

Dystrybucja

Po wchłonięciu arypiprazol ulega szerokiej dystrybucji w organizmie. Pozorna objętość dystrybucji leku wynosi 4,9 l/kg, co wskazuje na znaczący stopień dystrybucji pozanaczyniowej i dobrą penetrację do tkanek. W warunkach stężeń terapeutycznych zarówno arypiprazol, jak i jego aktywny metabolit – dehydroarypiprazol, wiążą się w bardzo wysokim stopniu (ponad 99%) z białkami osocza, głównie z albuminami. Wysoki stopień wiązania z białkami może mieć znaczenie kliniczne w przypadku łącznego stosowania z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami.³

Metabolizm

Arypiprazol podlega intensywnym procesom metabolicznym zachodzącym głównie w wątrobie. Biotransformacja leku odbywa się trzema głównymi szlakami metabolicznymi:

• Dehydrogenacja – katalizowana przez enzymy CYP3A4 i CYP2D6
• Hydroksylacja – również przy udziale enzymów CYP3A4 i CYP2D6
• N-dealkilacja – katalizowana wyłącznie przez enzym CYP3A4

Głównym związkiem występującym w krążeniu ogólnoustrojowym pozostaje niezmieniona cząsteczka arypiprazolu. Istotną rolę w działaniu farmakologicznym odgrywa również aktywny metabolit – dehydroarypiprazol, który w stanie stacjonarnym stanowi około 40% pola pod krzywą stężenia (AUC) arypiprazolu w osoczu. Metabolity arypiprazolu mają znaczenie kliniczne ze względu na udział w całkowitym efekcie terapeutycznym leku.⁴

Eliminacja

Proces eliminacji arypiprazolu charakteryzuje się stosunkowo długim okresem półtrwania, który wykazuje zmienność zależną od polimorfizmu enzymu CYP2D6. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi:

• około 75 godzin u osób z podwyższoną aktywnością enzymu CYP2D6 (tzw. szybcy metabolizerzy)
• około 146 godzin u osób z obniżoną aktywnością enzymu CYP2D6 (tzw. wolni metabolizerzy)

Całkowity klirens arypiprazolu wynosi 0,7 ml/min/kg i jest to przede wszystkim klirens wątrobowy, co potwierdza istotną rolę wątroby w eliminacji leku. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki arypiprazolu znakowanego radioizotopem [¹⁴C], stwierdzono obecność 27% podanego znacznika w moczu oraz 60% w kale. Zaledwie mniej niż 1% niezmienionego arypiprazolu jest wydalane z moczem, natomiast około 18% wydala się z kałem w postaci niezmienionej. Dane te wskazują, że lek jest wydalany głównie poprzez metabolity, a droga eliminacji obejmuje zarówno wydalanie nerkowe, jak i z kałem, z przewagą tej drugiej drogi.⁵

Farmakokinetyka w grupach specjalnych

Dzieci i młodzież

W populacji pediatrycznej w wieku od 10 do 17 lat parametry farmakokinetyczne arypiprazolu i jego aktywnego metabolitu – dehydroarypiprazolu, wykazują podobny profil do obserwowanego u osób dorosłych, po uwzględnieniu różnic w masie ciała. Oznacza to, że zasadnicze procesy farmakokinetyczne (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, eliminacja) przebiegają w podobny sposób u młodszych pacjentów, a dawkowanie może być dostosowane proporcjonalnie do masy ciała.⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

Wiek pacjenta nie wpływa znacząco na farmakokinetykę arypiprazolu. Badania nie wykazały istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych między osobami w podeszłym wieku a młodszymi pacjentami dorosłymi. Również w populacji pacjentów ze schizofrenią nie stwierdzono mierzalnego wpływu wieku na farmakokinetykę leku. W związku z tym, modyfikacja dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku, wynikająca wyłącznie z kryterium wieku, nie jest konieczna.⁷

Płeć

Parametry farmakokinetyczne arypiprazolu nie wykazują istotnych różnic związanych z płcią pacjenta. Zarówno u zdrowych osób, jak i w populacji pacjentów ze schizofrenią, nie zaobserwowano znaczących klinicznie różnic w parametrach farmakokinetycznych między kobietami i mężczyznami. W związku z tym, płeć pacjenta nie stanowi czynnika determinującego konieczność modyfikacji dawkowania arypiprazolu.⁸

Palenie tytoniu

Palenie tytoniu, mimo potencjalnego wpływu na aktywność enzymów cytochromu P450, nie wpływa znacząco na farmakokinetykę arypiprazolu. Populacyjne badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych klinicznie różnic w parametrach farmakokinetycznych arypiprazolu między osobami palącymi a niepalącymi. Dlatego też modyfikacja dawkowania wyłącznie w oparciu o status palenia tytoniu nie jest konieczna.⁹

Rasa

Populacyjne badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce arypiprazolu, które byłyby zależne od przynależności rasowej pacjentów. Oznacza to, że procesy farmakokinetyczne leku przebiegają w podobny sposób niezależnie od rasy, co nie wymaga dostosowania dawkowania w oparciu o ten czynnik.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi chorobami nerek farmakokinetyka zarówno arypiprazolu, jak i jego aktywnego metabolitu – dehydroarypiprazolu, pozostaje zbliżona do obserwowanej u młodych, zdrowych osób. Jest to istotna informacja kliniczna, ponieważ wskazuje, że nawet znaczne upośledzenie funkcji nerek nie wpływa istotnie na procesy farmakokinetyczne leku, co może być związane z faktem, że eliminacja nerkowa w postaci niezmienionej stanowi mniej niż 1% całkowitej eliminacji leku. W związku z tym, modyfikacja dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek prawdopodobnie nie jest konieczna.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej dawki arypiprazolu u pacjentów z marskością wątroby o różnym nasileniu (klasy Child-Pugh A, B i C) nie wykazały, aby zaburzenia funkcji wątroby istotnie wpływały na farmakokinetykę arypiprazolu i dehydroarypiprazolu. Należy jednak zauważyć, że w badaniu uczestniczyło tylko 3 pacjentów z najcięższą postacią marskości wątroby (klasa C według klasyfikacji Child-Pugh), co stanowi zbyt małą liczebność do formułowania jednoznacznych wniosków dotyczących zdolności metabolicznych tej grupy pacjentów. W związku z tym, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność podczas stosowania leku, mimo braku jednoznacznych danych wskazujących na konieczność modyfikacji dawkowania.¹²