Właściwości farmakodynamiczne
Aribit ODT 10 mg

Mechanizm działania arypiprazolu

Arypiprazol jest lekiem psycholeptycznym należącym do grupy innych leków przeciwpsychotycznych (kod ATC: N05AX12). Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I wynika z jego unikalnego mechanizmu działania, polegającego na skojarzonym działaniu częściowo agonistycznym wobec receptora dopaminowego D2 i serotoninowego 5HT1a oraz antagonistycznym wobec receptora serotoninowego 5HT2a. ¹

W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano antagonistyczne właściwości arypiprazolu na modelu hiperaktywności dopaminergicznej oraz właściwości agonistyczne na modelu hipoaktywności dopaminergicznej. ²

W warunkach in vitro arypiprazol charakteryzuje się silnym powinowactwem do następujących receptorów:

• dopaminowych D2 i D3
• serotoninowych 5HT1a i 5HT2a

Wykazuje również umiarkowane powinowactwo do:

• receptorów dopaminowych D4
• receptorów serotoninowych 5HT2c i 5HT7
• receptorów adrenergicznych alfa-1
• receptorów histaminowych H1
• miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny

³

Co istotne, arypiprazol nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych, co wyjaśnia niski potencjał wywoływania działań niepożądanych antycholinergicznych. Interakcje z receptorami innymi niż podtypy receptorów dopaminowych i serotoninowych mogą wyjaśniać niektóre dodatkowe właściwości kliniczne tego leku. ⁴

W badaniach obrazowych z użyciem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) wykazano, że arypiprazol podawany zdrowym osobom w dawkach od 0,5 mg do 30 mg raz na dobę przez 2 tygodnie powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego ¹¹C (ligandu receptora D2/D3) w jądrze ogoniastym i skorupie. ⁵

Skuteczność kliniczna w leczeniu schizofrenii

Skuteczność u dorosłych pacjentów

Trzy krótkoterminowe badania (trwające 4-6 tygodni) z udziałem 1228 dorosłych pacjentów ze schizofrenią wykazały, że arypiprazol powoduje statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych niż placebo. Badania te obejmowały pacjentów z objawami pozytywnymi lub negatywnymi schizofrenii. ⁶

Arypiprazol wykazuje również skuteczność w podtrzymywaniu poprawy klinicznej podczas kontynuacji leczenia u pacjentów, którzy wykazali wstępnie dobrą odpowiedź terapeutyczną. W 52-tygodniowym badaniu porównawczym z haloperydolem, odsetek pacjentów z utrzymującą się odpowiedzią na leczenie był porównywalny w obu grupach (arypiprazol 77%, haloperydol 73%). Istotnie większy odsetek pacjentów ukończył badanie w grupie arypiprazolu (43%) w porównaniu do haloperydolu (30%). ⁷

Wyniki drugorzędowych punktów końcowych, w tym skali PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) oraz skali oceny depresji Montgomery-Asberg (MADRS), wskazują na istotną przewagę arypiprazolu nad haloperydolem. ⁸

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią, arypiprazol skutecznie zapobiegał nawrotom choroby, wykazując znacząco niższą częstość nawrotów (34%) w porównaniu do placebo (57%). ⁹

Skuteczność u młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u młodzieży została potwierdzona w 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 302 pacjentów w wieku 13-17 lat. Wykazano statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu do placebo. ¹⁰

W analizie podgrupy pacjentów w wieku 15-17 lat (stanowiącej 74% całej populacji) efekt terapeutyczny utrzymywał się podczas 26-tygodniowego badania prowadzonego metodą próby otwartej. ¹¹

Długoterminowa skuteczność arypiprazolu w zapobieganiu nawrotom została zbadana w randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, trwającym 60-89 tygodni. U młodzieży ze schizofrenią (n=146, wiek 13-17 lat) wykazano statystycznie znamienne obniżenie odsetka nawrotów objawów psychotycznych w grupie otrzymującej arypiprazol (19,39%) w porównaniu do placebo (37,5%). ¹²

Współczynnik ryzyka (HR) nawrotu w całej populacji wynosił 0,461 (95% przedział ufności: 0,242-0,879). Bardziej precyzyjne dane uzyskano w analizie podgrupy pacjentów w wieku 15-17 lat (HR = 0,454; 95% przedział ufności: 0,242-0,879), podczas gdy dla młodszych pacjentów (13-14 lat) wyniki były mniej precyzyjne ze względu na mniejszą liczebność tej grupy. ¹³

Skuteczność w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I

Skuteczność u dorosłych pacjentów

W leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I, skuteczność arypiprazolu została potwierdzona w szeregu badań klinicznych:

• W dwóch 3-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo, z zastosowaniem zmiennej dawki w monoterapii, arypiprazol był znacząco bardziej skuteczny niż placebo w redukcji objawów maniakalnych. Badania obejmowały pacjentów z objawami psychotycznymi lub bez oraz pacjentów z szybką zmianą fazy lub bez. ¹⁴
• W jednym 3-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo, z zastosowaniem stałej dawki w monoterapii, arypiprazol nie wykazał większej skuteczności niż placebo. ¹⁵
• W dwóch 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo i substancjami aktywnymi, arypiprazol wykazał wyższą skuteczność niż placebo w 3. tygodniu, a w 12. tygodniu efekt terapeutyczny był porównywalny z litem lub haloperydolem. Podobna liczba pacjentów osiągnęła remisję objawów maniakalnych w 12. tygodniu w grupach otrzymujących arypiprazol, lit lub haloperydol. ¹⁶

W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy częściowo nie odpowiadali na monoterapię litem lub walproinianem, dodanie arypiprazolu jako leku uzupełniającego wykazało większą skuteczność w redukcji objawów maniakalnych niż monoterapia litem lub walproinianem. ¹⁷

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, przedłużonym o 74 tygodnie, u pacjentów z objawami maniakalnymi, którzy osiągnęli remisję w trakcie leczenia arypiprazolem, wykazano wyższą skuteczność arypiprazolu w zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej, głównie w zapobieganiu nawrotom manii. Natomiast nie wykazano przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji. ¹⁸

Terapia skojarzona z litem lub walproinianem

W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy osiągnęli trwałą remisję (wynik YMRS i MADRS ≤12) podczas stosowania arypiprazolu w skojarzeniu z litem lub walproinianem przez 12 tygodni, skojarzenie z arypiprazolem wykazało przewagę nad placebo w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (współczynnik ryzyka 0,54), zmniejszając ryzyko o 46%. ¹⁹

Terapia skojarzona wykazała szczególną skuteczność w zapobieganiu nawrotom manii, zmniejszając ryzyko o 65% (współczynnik ryzyka 0,35). Nie wykazano natomiast przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji. ²⁰

Skojarzenie arypiprazolu z litem lub walproinianem wykazało również przewagę wobec placebo w skali ogólnego wrażenia klinicznego w wersji dla choroby afektywnej dwubiegunowej (CGI-BP) w ocenie nasilenia manii. ²¹

W tym badaniu pacjenci byli najpierw stabilizowani przez co najmniej 12 tygodni skojarzeniem arypiprazolu z tym samym stabilizatorem nastroju (lit lub walproinian), a następnie losowo przydzielani do grupy kontynuującej dotychczasowe leczenie lub grupy, w której arypiprazol zastąpiono placebo. ²²

Analizowano cztery podgrupy terapeutyczne: arypiprazol + lit; arypiprazol + walproinian; placebo + lit; placebo + walproinian. Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju w grupach otrzymujących terapię skojarzoną wynosiły: 16% dla arypiprazolu z litem i 18% dla arypiprazolu z walproinianem, w porównaniu do 45% dla placebo z litem i 19% dla placebo z walproinianem. ²³

Skuteczność u dzieci i młodzieży z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym

Skuteczność arypiprazolu badano w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u 296 dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi, z objawami psychotycznymi lub bez. Pacjenci ci spełniali kryteria diagnostyczne DSM-IV dla zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I i mieli wyjściowo wynik ≥20 w skali manii według Younga (Y-MRS). ²⁴

Spośród pacjentów włączonych do podstawowej analizy skuteczności, 139 miało współistniejące rozpoznanie ADHD. Arypiprazol wykazał przewagę nad placebo w zmniejszeniu objawów manii w skali Y-MRS zarówno w 4., jak i 12. tygodniu leczenia. Warto zauważyć, że przewaga arypiprazolu nad placebo była bardziej wyraźna u pacjentów ze współistniejącym ADHD w porównaniu do pacjentów bez ADHD, u których nie zaobserwowano istotnej różnicy względem placebo. ²⁵

W badaniu tym nie określono efektywności w zapobieganiu nawrotom. ²⁶

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących dawkę 30 mg były:

• zaburzenia pozapiramidowe (28,3%)
• senność (27,3%)
• ból głowy (23,2%)
• nudności (14,1%)

²⁷

Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczenia wynosił 2,9 kg w grupie otrzymującej arypiprazol, w porównaniu do 0,98 kg u pacjentów otrzymujących placebo. ²⁸

Skuteczność w innych zaburzeniach u dzieci i młodzieży

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu drażliwości związanej z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży (wiek 6-17 lat) została potwierdzona w dwóch 8-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo oraz jednym 52-tygodniowym badaniu otwartym. ²⁹

W badaniach tych dawkowanie rozpoczynano od 2 mg/dobę, po tygodniu zwiększano do 5 mg/dobę, a następnie w odstępach tygodniowych zwiększano o 5 mg/dobę aż do osiągnięcia dawki docelowej. Ponad 75% pacjentów było w wieku poniżej 13 lat. ³⁰

Arypiprazol wykazał statystycznie większą skuteczność w porównaniu do placebo w podskali dotyczącej drażliwości z Listy Zachowań Aberracyjnych (Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Jednakże nie ustalono w pełni klinicznego znaczenia tych obserwacji. ³¹

Długoterminowe badanie bezpieczeństwa było ograniczone do 52 tygodni. W zbiorczej analizie badań, częstość występowania małego stężenia prolaktyny u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 58,7% u dziewcząt (<3 ng/ml) i 86,6% u chłopców (<2 ng/ml). ³²

W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost masy ciała wynosił 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu. ³³

W długoterminowym badaniu podtrzymującym kontrolowanym placebo, po 13-26 tygodniowej stabilizacji arypiprazolem, pacjenci z trwałą odpowiedzią byli randomizowani do dalszego leczenia arypiprazolem lub placebo przez kolejne 16 tygodni. Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu w tygodniu 16. wynosiły 35% dla grupy arypiprazolu i 52% dla grupy placebo, co daje współczynnik ryzyka nawrotu 0,57 (różnica nieistotna statystycznie). ³⁴

Średni przyrost masy ciała w fazie stabilizacji (do 26 tygodni) wynosił 3,2 kg, a w drugiej fazie badania zaobserwowano dalszy przyrost o 2,2 kg w grupie arypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg w grupie placebo. ³⁵

Objawy pozapiramidowe były zgłaszane głównie w fazie stabilizacji u 17% pacjentów, przy czym drgawki stanowiły 6,5% przypadków. ³⁶

Tiki związane z zespołem Tourette’a

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu tików u dzieci i młodzieży z zespołem Tourette’a oceniano w dwóch wieloośrodkowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo:

1. 8-tygodniowe badanie randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, ze schematem dawkowania zależnym od masy ciała (5-20 mg/dobę) i dawką początkową 2 mg u 99 pacjentów w wieku 7-17 lat, którzy przed rozpoczęciem terapii mieli średni wynik 30 punktów na łącznej skali tików w Globalnej Skali Nasilenia Tików z Yale (TTS-YGTSS). ³⁷
2. 10-tygodniowe randomizowane badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w Korei Południowej, ze zmiennym dawkowaniem (2-20 mg/dobę) i dawką początkową 2 mg u 61 pacjentów w wieku 6-18 lat. ³⁸

W obu badaniach grupa otrzymująca arypiprazol wykazała istotną poprawę w skali TTS-YGTSS w porównaniu do grupy placebo. W pierwszym badaniu poprawa wyniosła 13,35 w grupie otrzymującej małą dawkę (5 lub 10 mg) i 16,94 w grupie otrzymującej dużą dawkę (10 lub 20 mg), wobec 7,09 w grupie placebo. ³⁹

W drugim badaniu poprawa w grupie arypiprazolu wyniosła 14,97 punktów w skali TTS-YGTSS, wobec 9,62 punktów w grupie placebo. ⁴⁰

Jednakże w obu tych krótkoterminowych badaniach nie określono w pełni klinicznego znaczenia wyników dotyczących skuteczności, biorąc pod uwagę wpływ efektu placebo oraz niejasne korzyści w zakresie funkcjonowania psychospołecznego. Należy również podkreślić brak długoterminowych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa arypiprazolu w tej złożonej chorobie. ⁴¹

Wpływ na parametry metaboliczne

Wpływ na masę ciała

W przeciwieństwie do wielu leków przeciwpsychotycznych, arypiprazol wykazuje korzystny profil w odniesieniu do przyrostu masy ciała. W 26-tygodniowym badaniu porównawczym z olanzapiną przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u 314 dorosłych pacjentów ze schizofrenią, znacznie mniejszy odsetek pacjentów leczonych arypiprazolem (13%) doświadczył przyrostu masy ciała o ≥7% w stosunku do wartości wyjściowej, w porównaniu do pacjentów leczonych olanzapiną (33%). ⁴²

Wpływ na profil lipidowy

W zbiorczej analizie kontrolowanych placebo badań klinicznych u dorosłych wykazano, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnych zmian w stężeniach:

• cholesterolu całkowitego
• trójglicerydów
• cholesterolu HDL
• cholesterolu LDL

⁴³

Wpływ na stężenie prolaktyny

W badaniach klinicznych obejmujących wszystkie dawki arypiprazolu (n=28 242) oceniano wpływ leku na stężenie prolaktyny. Częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężenia prolaktyny u pacjentów leczonych arypiprazolem (0,3%) była podobna do obserwowanej w grupie placebo (0,2%). U pacjentów otrzymujących arypiprazol mediana czasu do wystąpienia hiperprolaktynemii wynosiła 42 dni, a mediana czasu trwania – 34 dni. ⁴⁴

Co ciekawe, częstość występowania hipoprolaktynemii (zmniejszenia stężenia prolaktyny) u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 0,4% w porównaniu do 0,02% w grupie placebo. Mediana czasu do wystąpienia hipoprolaktynemii wynosiła 30 dni, a mediana czasu trwania – 194 dni. ⁴⁵