Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Aribit ODT

Bezpieczeństwo stosowania arypiprazolu zostało dokładnie zbadane w ramach standardowych badań przedklinicznych, obejmujących ocenę farmakologiczną, toksyczność po podaniu wielokrotnym, potencjał genotoksyczny i rakotwórczy oraz wpływ na rozród i rozwój potomstwa. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka, a istotne efekty toksyczne obserwowano jedynie przy poziomach ekspozycji znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.¹

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym

W badaniach długoterminowych na szczurach, trwających 104 tygodnie, obserwowano zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza. Efekt ten objawiał się gromadzeniem barwnika lipofuscyny i/lub obumieraniem komórek miąższowych. Działanie to występowało przy dawkach od 20 mg/kg mc. na dobę do 60 mg/kg mc. na dobę, gdy średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 3-10 razy wartość występującą u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki. U samic szczurów otrzymujących lek w dawce 60 mg/kg mc. na dobę (AUC przekraczające 10-krotnie wartość u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce) stwierdzono zwiększoną częstość występowania raka nadnerczy oraz skojarzoną częstość występowania gruczolaków lub raka nadnerczy. Warto podkreślić, że największa ekspozycja niepowodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji u ludzi przy stosowaniu zalecanej dawki.²

W badaniach na małpach, którym wielokrotnie podawano doustnie dawki od 25 mg/kg mc. na dobę do 125 mg/kg mc. na dobę (wartości AUC 1-3 razy większe niż u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce lub 16-81 razy większe w przeliczeniu na mg/m² pc.), stwierdzono występowanie kamicy żółciowej. Patologia ta była następstwem odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. Co istotne, stężenie tych metabolitów w żółci człowieka przy dawce 30 mg na dobę stanowi jedynie 6% stężenia obserwowanego u małp w 39-tygodniowym badaniu i jest znacznie poniżej granicy rozpuszczalności określonej w warunkach in vitro.³

Ocena potencjału genotoksycznego

Przeprowadzone w pełnym zakresie standardowe badania genotoksyczności jednoznacznie wykazały, że arypiprazol nie wykazuje właściwości genotoksycznych. Jest to istotny aspekt profilu bezpieczeństwa, ponieważ związki genotoksyczne mogą powodować uszkodzenia DNA i potencjalnie prowadzić do rozwoju nowotworów.⁴

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

W badaniach wpływu arypiprazolu na rozród nie stwierdzono zaburzeń płodności. Jednakże zaobserwowano toksyczny wpływ na rozwój, który obejmował:⁵

• Zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC)
• Możliwy wpływ teratogenny u szczurów otrzymujących dawki subterapeutyczne
• Podobne efekty teratogenne u królików przy ekspozycji 3-11 razy przewyższającej wartość AUC w stanie stacjonarnym po zastosowaniu maksymalnych dawek zalecanych u ludzi

Dodatkowo obserwowano toksyczny wpływ na ciężarne samice, który występował przy dawkach podobnych do tych, które powodowały toksyczny wpływ na rozwój potomstwa.⁶

Badania na młodych zwierzętach

Przeprowadzono również badania na młodych szczurach i psach, którym podawano wielokrotne dawki arypiprazolu. Profil toksyczności leku u młodych zwierząt był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych osobników. Co szczególnie istotne, nie zaobserwowano dowodów na neurotoksyczność ani niepożądany wpływ na rozwój u młodych zwierząt, co wskazuje na względne bezpieczeństwo stosowania leku u populacji pediatrycznej.⁷

Znaczenie kliniczne danych przedklinicznych

Całościowa analiza wyników badań przedklinicznych wskazuje, że arypiprazol charakteryzuje się akceptowalnym profilem bezpieczeństwa, a obserwowane efekty toksyczne występują głównie przy poziomach ekspozycji znacząco przekraczających maksymalne dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Brak właściwości genotoksycznych oraz ograniczone działanie toksyczne przy dawkach terapeutycznych stanowią istotne aspekty profilu bezpieczeństwa arypiprazolu zawartego w produkcie Aribit ODT.⁸