Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Aribit 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Arypiprazol został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego bezpieczeństwa stosowania. Dane uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu leku Aribit.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnych dawek

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano istotne działania toksyczne jedynie w przypadkach, gdy dawki lub stopień narażenia znacząco przekraczały maksymalne dawki lub narażenie występujące u ludzi. Wskazuje to, że takie działania mają ograniczone znaczenie lub nie występują w praktyce klinicznej.²

Do głównych zaobserwowanych działań toksycznych należą:³

• Zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza u szczurów, obejmujący gromadzenie barwnika lipofuscyny i/lub obumieranie komórek miąższowych, stwierdzany po 104 tygodniach podawania arypiprazolu w dawkach 20-60 mg/kg mc./dobę (średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 3-10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki)
• Zwiększenie częstości występowania raka nadnerczy oraz skojarzonej częstości występowania gruczolaków lub raka nadnerczy u samic szczurów otrzymujących lek w dawce 60 mg/kg mc./dobę (średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki)

Warto zaznaczyć, że największa ekspozycja niepowodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji u ludzi występującej po stosowaniu zalecanej dawki.⁴

Kamica żółciowa w badaniach na naczelnych

W badaniach na małpach zaobserwowano występowanie kamicy żółciowej będącej następstwem odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. Efekt ten wystąpił u zwierząt, którym wielokrotnie podawano doustnie dawki leku od 25 mg/kg mc./dobę do 125 mg/kg mc./dobę. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy większa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16 do 81 razy większa niż po podaniu maksymalnej dawki zalecanej w przeliczeniu na mg/m² pc.⁵

Istotne jest jednak, że stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodni badania i jest znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona in vitro.⁶

Toksyczność rozwojowa i wpływ na reprodukcję

Przeprowadzone badania toksycznego wpływu arypiprazolu na reprodukcję nie wykazały zaburzeń płodności.⁷ Zaobserwowano natomiast toksyczny wpływ na rozwój, obejmujący:⁸

• Zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC)
• Możliwy wpływ teratogenny u szczurów oraz u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi

Toksyczny wpływ na samice ciężarne był obserwowany podczas podawania dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój.⁹

Badania na młodych zwierzętach

W badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej przeprowadzonych na młodych szczurach i psach profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Co istotne, nie stwierdzono dowodów neurotoksyczności ani niepożądanego wpływu na rozwój.¹⁰

Potencjał genotoksyczny

Wyniki przeprowadzonych w pełnym zakresie standardowych badań genotoksyczności jednoznacznie wskazują, że arypiprazol nie ma właściwości genotoksycznych, co stanowi istotny element oceny bezpieczeństwa tego związku.¹¹