Właściwości farmakodynamiczne leku Aramlessa

Produkt leczniczy Aramlessa należy do grupy farmakoterapeutycznej: Preparaty złożone zawierające inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia (kod ATC: C09BB04). Lek zawiera dwie substancje czynne: peryndopryl z argininą oraz amlodypinę (w postaci amlodypiny bezylanu), które wykazują komplementarne mechanizmy działania w terapii nadciśnienia tętniczego i stabilnej choroby wieńcowej.¹

Mechanizm działania peryndoprylu

Peryndopryl działa jako inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę I w angiotensynę II (inhibitor ACE). Enzym konwertujący (kinaza) jest egzopeptydazą, która przekształca angiotensynę I w substancję kurczącą naczynia – angiotensynę II. Dodatkowo, enzym ten pobudza rozkład bradykininy, substancji rozszerzającej naczynia, do nieczynnych heptapeptydów. Mechanizm działania peryndoprylu polega na zahamowaniu ACE, co prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu. Skutkuje to zwiększeniem aktywności reninowej osocza (poprzez zahamowanie negatywnego sprzężenia zwrotnego uwalniania reniny) oraz zmniejszeniem sekrecji aldosteronu.²

Ze względu na inaktywację bradykininy, zahamowanie ACE powoduje również zwiększoną aktywność krążących miejscowych układów kalikreina-kinina, co prowadzi do aktywacji układu prostaglandyn. Ten dodatkowy mechanizm przyczynia się do działania obniżającego ciśnienie tętnicze i prawdopodobnie odpowiada za niektóre działania niepożądane, takie jak kaszel. Warto podkreślić, że peryndopryl działa za pośrednictwem swojego aktywnego metabolitu, peryndoprylatu, podczas gdy inne metabolity nie wykazują aktywności hamującej ACE in vitro.³

Efekty kliniczne peryndoprylu w nadciśnieniu tętniczym

Peryndopryl wykazuje skuteczność we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim. Jego działanie prowadzi do zmniejszenia zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego, niezależnie od pozycji ciała (leżącej lub stojącej). Podstawowy mechanizm przeciwnadciśnieniowy polega na zmniejszeniu oporów obwodowych, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego przy jednoczesnym zwiększeniu przepływu naczyniowego, bez wpływu na częstość akcji serca.⁴

Działanie leku na nerki charakteryzuje się zazwyczaj zwiększeniem przepływu nerkowego, podczas gdy wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) zazwyczaj pozostaje niezmieniony. Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe obserwuje się w okresie od 4 do 6 godzin po przyjęciu pojedynczej dawki i utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny, przy wskaźniku T/P wynoszącym 87-100%. Obniżenie ciśnienia tętniczego występuje szybko, a u pacjentów odpowiadających na leczenie normalizacja ciśnienia jest osiągana w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji. Przerwanie leczenia nie wywołuje nadciśnienia „z odbicia”.⁵

Dodatkowo, peryndopryl zmniejsza przerost lewej komory serca oraz wykazuje właściwości naczyniorozszerzające, poprawiając elastyczność dużych tętnic i zmniejszając warstwę środkową ściany małych tętnic.⁶

Efekty kliniczne peryndoprylu w stabilnej chorobie wieńcowej

Skuteczność peryndoprylu w stabilnej chorobie wieńcowej została potwierdzona w wieloośrodkowym, międzynarodowym badaniu EUROPA (European trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease). Badanie było randomizowane, kontrolowane placebo, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby i trwało 4 lata. Uczestniczyło w nim 12 218 pacjentów w wieku powyżej 18 lat, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej 8 mg peryndoprylu w połączeniu z tert-butyloaminą (równoważne z 10 mg peryndoprylu w połączeniu z argininą) (n=6110) lub do grupy otrzymującej placebo (n=6108).⁷

Badana populacja miała potwierdzoną chorobę wieńcową bez klinicznych objawów niewydolności serca. Około 90% pacjentów przebyło zawał mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzację naczyń wieńcowych. Większość pacjentów otrzymywała badany lek jako uzupełnienie standardowej terapii, obejmującej inhibitory płytek krwi, leki zmniejszające stężenie lipidów oraz beta-adrenolityki.⁸

Główne kryterium skuteczności stanowiło połączenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem i/lub zatrzymań akcji serca zakończonych skuteczną resuscytacją. Leczenie peryndoprylem w dawce 8 mg w połączeniu z tert-butyloaminą (równoważne z 10 mg peryndoprylu w połączeniu z argininą) raz na dobę spowodowało znamienne zmniejszenie całkowitej częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p<0,001). U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacją w wywiadzie, całkowite zmniejszenie pierwszorzędowego punktu końcowego wynosiło 2,2%, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p<0,001) w porównaniu do placebo.<sup data-drug="Aramlessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Główne kryterium skuteczności stanowiło połączenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem i (lub) zatrzymań akcji serca zakończonych skuteczną resuscytacją. Leczenie z zastosowaniem 8 mg peryndoprylu w połączeniu z tert-butyloaminą (równoważne z 10 mg peryndoprylu w połączeniu z argininą) raz na dobę, spowodowało znamienne zmniejszenie całkowitej częstości występowania pierwszorzędowego punku końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p<0,001). U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i (lub) rewaskularyzacją w wywiadzie, całkowite zmniejszenie pierwszorzędowego punktu końcowego wynosiło 2,2%, co odpowiada RRR 22,4% (95% CI [12,0; 31,6]·- p9

Dane dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron

Wyniki badań klinicznych dotyczących podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) dostarczają istotnych informacji dla praktyki klinicznej. Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁰

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stosowaniu dwóch leków blokujących układ RAAS. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa farmakodynamiczne tych leków, wyniki te mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹¹

W związku z powyższym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹²

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. Podobnie, w grupie aliskirenu częściej odnotowywano zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane takie jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.¹³

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapniowych należącym do grupy dihydropirydyny (określana jako powolny antagonista kanału wapniowego lub antagonista jonów wapniowych). Jej działanie polega na hamowaniu przezbłonowego przepływu jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek błony mięśniowej naczyń.¹⁴

Mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania amlodypiny wynika z bezpośredniego działania rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń. W przypadku choroby niedokrwiennej serca, mechanizm działania amlodypiny, choć nie w pełni poznany, opiera się na dwóch głównych efektach:¹⁵

1. Rozszerzenie obwodowych tętniczek, co zmniejsza całkowite opory obwodowe (afterload), które muszą być pokonane przez mięsień sercowy. Przy zachowanej częstości akcji serca, zmniejszenie obciążenia prowadzi do redukcji zapotrzebowania mięśnia sercowego na energię oraz zmniejsza zużycie tlenu.¹⁶
2. Rozszerzanie głównych tętnic wieńcowych i tętniczek wieńcowych, zarówno w obszarach zdrowych, jak i niedokrwionych. Taki efekt naczyniowy zwiększa zaopatrzenie mięśnia sercowego w tlen u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica Prinzmetala).¹⁷

Efekty kliniczne amlodypiny

W nadciśnieniu tętniczym, jednorazowa dawka dobowa amlodypiny powoduje klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej przez okres 24 godzin. Ze względu na opóźniony początek działania, amlodypina nie jest zalecana w leczeniu ostrego nadciśnienia.¹⁸

U pacjentów z chorobą wieńcową, stosowanie amlodypiny raz na dobę prowadzi do zwiększenia całkowitej pracy serca, wydłużenia czasu do wystąpienia bólu wieńcowego i czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm, a także zmniejsza częstość bólów dławicowych oraz potrzebę stosowania nitrogliceryny. Co istotne, amlodypina nie powoduje niekorzystnych zmian metabolicznych ani zmian w stężeniu lipidów w osoczu, co czyni ją odpowiednią dla pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową.¹⁹

Amlodypina w chorobie niedokrwiennej serca

Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca została oceniona w badaniu CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). To niezależne, wieloośrodkowe, randomizowane badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, objęło 1997 pacjentów obserwowanych przez 2 lata. W badaniu 663 pacjentów otrzymywało amlodypinę w dawce 5-10 mg, 673 pacjentów przyjmowało enalapryl w dawce 10-20 mg, a 655 pacjentów otrzymywało placebo, przy czym wszyscy uczestnicy otrzymywali standardowe leczenie obejmujące statyny, leki beta-adrenolityczne, leki moczopędne i kwas acetylosalicylowy.²⁰

Wyniki badania wykazały, że stosowanie amlodypiny wiązało się z rzadszymi hospitalizacjami z powodu dławicy piersiowej oraz rzadszym wykonywaniem zabiegów rewaskularyzacji u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, co potwierdza skuteczność tego leku w terapii choroby wieńcowej.²¹