Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Aramlessa

Dane przedkliniczne dotyczące produktu leczniczego Aramlessa obejmują badania przeprowadzone dla obu substancji czynnych: peryndoprylu oraz amlodypiny. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki badań toksyczności, wpływu na rozrodczość oraz potencjału rakotwórczego i mutagennego tych substancji.¹

Toksyczność peryndoprylu

W badaniach toksyczności przewlekłej po podaniu doustnym peryndoprylu u szczurów i małp stwierdzono, że głównym narządem narażonym były nerki. Istotne jest, że zaobserwowane uszkodzenia miały charakter odwracalny.²

Mutagenność peryndoprylu

Przeprowadzone badania zarówno in vitro, jak i in vivo nie wykazały działania mutagennego peryndoprylu, co wskazuje na brak potencjału uszkadzania materiału genetycznego.³

Wpływ peryndoprylu na rozrodczość

Szczegółowe badania toksycznego wpływu peryndoprylu na rozrodczość przeprowadzono u różnych gatunków zwierząt (szczury, myszy, króliki i małpy). Wyniki tych badań nie wykazały bezpośredniego działania embriotoksycznego ani teratogennego samego peryndoprylu. Jednakże warto odnotować, że inhibitory ACE jako grupa farmakologiczna mogą powodować działania niepożądane poprzez opóźnianie rozwoju płodu, co może prowadzić do:⁴

• Śmierci płodu – zjawisko obserwowane u gryzoni i królików
• Wad wrodzonych – również występujących u gryzoni i królików
• Uszkodzenia nerek płodu – co podkreśla nefrotoksyczny potencjał tej grupy leków
• Zwiększonej śmiertelności około- i poporodowej – co wskazuje na zaburzone procesy adaptacyjne po urodzeniu

W przeprowadzonych badaniach nie zaobserwowano zaburzeń płodności zarówno u samców, jak i u samic szczurów, co sugeruje brak wpływu peryndoprylu na funkcje rozrodcze.⁵

Rakotwórczość peryndoprylu

Długookresowe badania przeprowadzone na szczurach i myszach nie wykazały działania rakotwórczego peryndoprylu, co wskazuje na brak potencjału onkogennego tej substancji.⁶

Toksyczny wpływ amlodypiny na rozród

Badania wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzone u szczurów i myszy wykazały istotne efekty przy stosowaniu dawek znacznie przekraczających dawki terapeutyczne. Zaobserwowano następujące zaburzenia:⁷

• Opóźnienie daty porodu – po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała)
• Wydłużenie czasu trwania porodu – co może wskazywać na wpływ na kurczliwość mięśni gładkich
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa – wskazującą na niekorzystny wpływ na rozwój postnatalny

Wpływ amlodypiny na płodność

Przeprowadzono dwa rodzaje badań oceniających wpływ amlodypiny na płodność:⁸

W pierwszym badaniu nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg masy ciała/dobę (co odpowiada dawce ośmiokrotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) na płodność szczurów. Badanie obejmowało podawanie leku samcom przez 64 dni i samicom przez 14 dni przed parzeniem.⁹

W drugim badaniu, samcom szczurów podawano bezylan amlodypiny w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała) przez okres 30 dni. W tym przypadku zaobserwowano:¹⁰

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu – co może wpływać na produkcję plemników
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu – hormon kluczowy dla prawidłowego rozwoju i funkcjonowania narządów płciowych męskich
• Zmniejszenie gęstości nasienia – parametr bezpośrednio wpływający na zdolność zapładniania
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd – co wskazuje na zaburzenia spermatogenezy
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego – komórki te są niezbędne dla prawidłowego rozwoju plemników

Rakotwórczość amlodypiny

Badania potencjału rakotwórczego amlodypiny przeprowadzono na szczurach i myszach, którym podawano substancję w karmie przez dwa lata. Stosowano różne dawki dobowe: 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg masy ciała/dobę. Nie stwierdzono cech działania rakotwórczego przy żadnej z testowanych dawek.¹¹

Warto podkreślić, że największa zastosowana dawka (2,5 mg/kg masy ciała/dobę) w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej klinicznej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). Ta największa dawka była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, jednak nie dla szczurów.¹²

Mutagenność amlodypiny

W przeprowadzonych badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawaną amlodypiną, zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów. Wyniki te wskazują na brak potencjału genotoksycznego tej substancji.¹³

Powyższe dane przedkliniczne dostarczają istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa stosowania substancji czynnych zawartych w produkcie leczniczym Aramlessa. Zarówno peryndopryl, jak i amlodypina wykazują akceptowalny profil bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych, choć należy zwrócić uwagę na potencjalne ryzyko dla rozwijającego się płodu związane ze stosowaniem inhibitorów ACE oraz na możliwy wpływ amlodypiny na męski układ rozrodczy przy dawkach terapeutycznych.¹⁴