Właściwości farmakokinetyczne
Aprepitant Teva 125 mg; 80 mg

Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Aprepitant, substancja czynna zawarta w produkcie Aprepitant Teva (dostępnym w dawkach 125 mg i 80 mg w postaci kapsułek twardych), charakteryzuje się farmakokinetyką nieliniową. Oznacza to, że wraz ze zwiększeniem dawki dochodzi do zmniejszenia zarówno klirensu, jak i bezwzględnej dostępności biologicznej leku. Ta nieliniowość jest istotnym czynnikiem determinującym zachowanie leku w organizmie i musi być brana pod uwagę przy planowaniu dawkowania.¹

Wchłanianie

Biodostępność aprepitantu po podaniu doustnym jest zróżnicowana w zależności od dawki i wynosi średnio 67% dla kapsułek 80 mg oraz 59% dla kapsułek 125 mg. Maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 4 godzinach od podania (tmax). Istotnym aspektem wchłaniania aprepitantu jest wpływ pokarmu na jego parametry farmakokinetyczne – podanie kapsułki ze standardowym śniadaniem o wartości energetycznej około 800 kcal powoduje zwiększenie AUC aprepitantu o maksymalnie 40%, co jednak nie jest uznawane za klinicznie istotne.²

Nieliniowość farmakokinetyki aprepitantu objawia się w całym zakresie dawek klinicznych. U młodych zdrowych osób dorosłych zwiększenie AUC0-∞ było o 26% większe niż proporcjonalne do dawki w zakresie dawek pojedynczych od 80 mg do 125 mg przyjmowanych po posiłku.³

W standardowym schemacie dawkowania (125 mg w pierwszym dniu oraz 80 mg raz na dobę w 2. i 3. dniu), parametry farmakokinetyczne przedstawiają się następująco: AUC0-24godz. wynosi 19,6±2,5 µg • godz./ml w dniu 1. oraz 21,2±6,3 µg • godz./ml w dniu 3., natomiast Cmax osiąga wartości 1,6±0,36 µg/ml w dniu 1. oraz 1,4±0,22 µg/ml w dniu 3.⁴

Dystrybucja

Aprepitant charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, który wynosi średnio 97%. Średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji w stanie równowagi (Vdss) wynosi u ludzi około 66 litrów, co wskazuje na szeroki zakres dystrybucji leku w organizmie.⁵

Metabolizm

Aprepitant podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie. U zdrowych młodych osób, niezmieniony aprepitant stanowi tylko około 19% całkowitej aktywności promieniotwórczej w osoczu w okresie 72 godzin po wstrzyknięciu pojedynczej dawki 100 mg [14C]-fosaprepitantu (prekursora leku aprepitantu). W osoczu krwi ludzkiej zidentyfikowano dwanaście metabolitów aprepitantu.⁶

Proces biotransformacji aprepitantu zachodzi głównie poprzez utlenianie pierścienia morfolinowego i jego łańcuchów bocznych. Powstałe metabolity wykazują słabe działanie farmakologiczne. Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosomów wątroby ludzkiej wykazały, że aprepitant jest metabolizowany przede wszystkim przy udziale enzymu CYP3A4, a w mniejszym stopniu przez CYP1A2 oraz CYP2C19.⁷

Eliminacja

Aprepitant nie jest wydalany w moczu w postaci niezmienionej. Metabolity leku są wydalane zarówno przez nerki (w moczu), jak i poprzez wydzielanie z żółcią do stolca. W badaniach z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie prekursora aprepitantu (dawka 100 mg [14C]-fosaprepitantu) u osób zdrowych, 57% aktywności promieniotwórczej wykryto w moczu, a 45% w stolcu.⁸

Klirens osoczowy aprepitantu jest zależny od dawki i zmniejsza się wraz ze zwiększeniem dawki. W zakresie dawek terapeutycznych wynosi od 60 do 72 ml/min. Okres półtrwania w fazie końcowej wynosi od 9 do 13 godzin.⁹

Farmakokinetyka w wybranych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) zaobserwowano zwiększenie parametrów farmakokinetycznych aprepitantu w porównaniu z młodszymi dorosłymi. Po podaniu standardowego schematu dawkowania, AUC0-24godz. było większe o 21% w dniu 1. oraz o 36% w dniu 5. Cmax było zwiększone o 10% w dniu 1. oraz o 24% w dniu 5. Różnice te nie zostały jednak uznane za klinicznie istotne, dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁰

Różnice między płciami

Płeć pacjenta wpływa na parametry farmakokinetyczne aprepitantu. Po podaniu pojedynczej dawki 125 mg, Cmax jest o 16% większe u kobiet w porównaniu z mężczyznami. Z kolei okres półtrwania aprepitantu jest u kobiet o 25% krótszy niż u mężczyzn. Parametr tmax jest natomiast zbliżony u obu płci. Różnice te nie są uznawane za klinicznie istotne, dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od płci pacjenta.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę aprepitantu jest zróżnicowany w zależności od stopnia tych zaburzeń:

• Łagodne zaburzenia (klasa A wg Child-Pugh) nie wpływają istotnie klinicznie na parametry farmakokinetyczne aprepitantu, dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki.
• W przypadku umiarkowanych zaburzeń (klasa B wg Child-Pugh) dostępne dane nie pozwalają na jednoznaczne wnioski dotyczące wpływu na farmakokinetykę aprepitantu.
• Brak jest danych klinicznych lub farmakokinetycznych dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh).

¹²

Zaburzenia czynności nerek

Badania farmakokinetyczne przeprowadzono u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wymagającą hemodializy, którym podawano aprepitant w dawce pojedynczej 240 mg.

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaobserwowano zmniejszenie AUC0-∞ całkowitej puli aprepitantu (zarówno niezwiązanego, jak i związanego z białkami) o 21% oraz Cmax o 32% w porównaniu z osobami zdrowymi. U pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie redukcja była jeszcze większa – AUC0-∞ całej puli aprepitantu było zmniejszone o 42%, a Cmax o 32%.<sup data-drug="Aprepitant Teva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 13

Co istotne, ze względu na umiarkowane zmniejszenie stopnia wiązania się aprepitantu z białkami u pacjentów z chorobami nerek, AUC aprepitantu niezwiązanego (czynnego farmakodynamicznie) nie było znamiennie różne w porównaniu z osobami zdrowymi. Hemodializa przeprowadzona po 4 lub 48 godzinach od przyjęcia dawki leku nie miała istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne aprepitantu. W dializacie stwierdzano jedynie śladowe ilości leku – poniżej 0,2% dawki.¹⁴

W związku z powyższymi obserwacjami, nie jest wymagane dostosowanie dawki aprepitantu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie.¹⁵

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne aprepitantu były badane również w populacji pediatrycznej:

• U młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) stosującej 3-dniowy schemat dawkowania aprepitantu w postaci kapsułek (125/80/80 mg), wartość AUC0-24godz. wynosiła powyżej 17 µg • godz./ml w 1. dniu, ze stężeniem minimalnym (Cmin) pod koniec 2. i 3. dnia powyżej 0,4 µg/ml u większości pacjentów. Średnie stężenie maksymalne (Cmax) wynosiło około 1,3 µg/ml w dniu 1. i występowało po około 4 godzinach.
• U młodszych dzieci (w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lat) stosujących 3-dniowy schemat dawkowania aprepitantu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (3/2/2 mg/kg mc.), wartość AUC0-24godz. wynosiła powyżej 17 µg • godz./ml w 1. dniu, ze stężeniem minimalnym (Cmin) pod koniec 2. i 3. dnia powyżej 0,1 µg/ml u większości pacjentów. Mediana stężenia maksymalnego w osoczu (Cmax) wynosiła około 1,2 µg/ml w 1. dniu i występowała po 5 do 7 godzinach.

¹⁶

Analiza farmakokinetyki populacyjnej aprepitantu u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) wykazała, że płeć i rasa nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę tego leku.¹⁷

Związek między stężeniem a działaniem

Relację między stężeniem aprepitantu a jego działaniem farmakologicznym badano z wykorzystaniem pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) z zastosowaniem znacznika swoiście wiążącego się z receptorem NK1. Badania przeprowadzone z udziałem młodych zdrowych mężczyzn wykazały, że aprepitant przenika do mózgu i wiąże się z receptorami NK1 w sposób zależny zarówno od dawki, jak i stężenia w osoczu.¹⁸

Co istotne z punktu widzenia skuteczności terapeutycznej, stężenia aprepitantu w osoczu, które występują po 3 dniach stosowania leku według standardowego schematu u dorosłych, powodują, że ponad 95% receptorów NK1 w mózgu jest zajętych, co wskazuje na wysoki stopień wysycenia receptorów docelowych.¹⁹