Interakcje leku
Aprepitant Teva 125 mg; 80 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Aprepitant Teva (125 mg/80 mg) wykazuje złożony profil farmakokinetyczny z uwagi na jego zdolność do oddziaływania na enzymy cytochromu P450. Jest on substratem, umiarkowanym inhibitorem oraz induktorem CYP3A4, a także induktorem CYP2C9. Działanie inhibicyjne na CYP3A4 występuje podczas terapii, natomiast po zakończeniu leczenia obserwuje się przemijające, łagodne pobudzenie aktywności CYP2C9, CYP3A4 oraz procesu glukuronidacji. Badania nie wykazały interakcji aprepitantu z białkiem transportującym – glikoproteiną P, co potwierdzono brakiem oddziaływania z digoksyną.¹

Wpływ aprepitantu na farmakokinetykę innych substancji czynnych

Inhibicja CYP3A4

Jako umiarkowany inhibitor CYP3A4, aprepitant (125 mg/80 mg) może znacząco zwiększać stężenia osoczowe jednocześnie stosowanych substancji metabolizowanych przez CYP3A4. W przypadku doustnych substratów CYP3A4 stężenie może wzrosnąć nawet około 3-krotnie podczas 3-dniowego schematu leczenia. Wpływ aprepitantu na stężenia substratów CYP3A4 podawanych dożylnie jest przewidywalnie mniejszy.²

Istnieją bezwzględne przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania aprepitantu z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem ze względu na możliwość wystąpienia poważnych lub zagrażających życiu reakcji w wyniku zwiększenia stężenia tych substancji w osoczu.³

Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu aprepitantu z doustnymi substancjami czynnymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak:⁴

• Immunosupresanty: cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus
• Opioidy: alfentanyl, fentanyl
• Pochodne ergotaminy: diergotamina, ergotamina
• Leki przeciwarytmiczne: chinidyna

Interakcje z kortykosteroidami

Deksametazon: Ze względu na interakcje z aprepitantem, podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu w schemacie 125 mg/80 mg, zwykle stosowaną dawkę doustną deksametazonu należy zmniejszyć o około 50%. W badaniach klinicznych wykazano, że aprepitant podawany w schemacie dawkowania 125 mg w 1. dniu i 80 mg dziennie w dniach 2-5, w połączeniu z deksametazonem (20 mg doustnie w 1. dniu, następnie 8 mg doustnie w dniach 2-5), zwiększał AUC deksametazonu 2,2-krotnie zarówno w 1. jak i 5. dniu.⁵

Metyloprednizolon: Podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu w schemacie 125 mg/80 mg, należy zmniejszyć zwykle stosowaną dawkę metyloprednizolonu o około 25% przy podaniu dożylnym i o około 50% przy podaniu doustnym. Badania kliniczne wykazały, że aprepitant w dawce 125 mg w 1. dniu i 80 mg dziennie w dniach 2-3, podawany w skojarzeniu z metyloprednizolonem (125 mg dożylnie w 1. dniu, a następnie 40 mg doustnie w dniach 2-3), zwiększał AUC metyloprednizolonu 1,3-krotnie w 1. dniu i 2,5-krotnie w 3. dniu.⁶

Warto zauważyć, że podczas długotrwałego stosowania metyloprednizolonu, możliwe jest zmniejszenie AUC tego leku w późniejszym okresie (do 2 tygodni od rozpoczęcia terapii aprepitantem) z powodu indukcji CYP3A4 przez aprepitant. Efekt ten może być silniejszy przy doustnym podawaniu metyloprednizolonu.⁷

Interakcje z chemioterapeutykami

Badania wykazały, że aprepitant podawany w 1. dniu w dawce 125 mg i w dniach 2-3 w dawce 80 mg, nie wpływał na farmakokinetykę docetakselu podawanego dożylnie w 1. dniu ani winorelbiny podawanej dożylnie w 1. lub 8. dniu. Jednak ze względu na większy wpływ aprepitantu na farmakokinetykę substratów CYP3A4 podawanych doustnie niż dożylnie, nie można wykluczyć interakcji z doustnymi chemioterapeutykami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. etopozyd, winorelbina). Pacjenci otrzymujący te leki powinni być dokładnie monitorowani.⁸

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki neurotoksyczności, mogącej być działaniem niepożądanym ifosfamidu, podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu i ifosfamidu.⁹

Interakcje z immunosupresantami

Podczas 3-dniowego schematu leczenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (CINV) może wystąpić przejściowe umiarkowane zwiększenie, a następnie łagodny spadek ekspozycji na immunosupresanty metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporyna, takrolimus, ewerolimus i syrolimus). Ze względu na krótki czas trwania 3-dniowego schematu i ograniczone zależne od czasu zmiany w ekspozycji, nie zaleca się zmniejszania dawki immunosupresantów podczas jednoczesnego stosowania z aprepitantem przez okres 3 dni.¹⁰

Interakcje z benzodiazepinami

Podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu (125 mg/80 mg) z midazolamem lub innymi benzodiazepinami metabolizowanymi przez CYP3A4 (alprazolam, triazolam) należy wziąć pod uwagę możliwość zwiększenia stężenia benzodiazepiny w osoczu.¹¹

Badania kliniczne wykazały, że:

• Aprepitant zwiększał AUC midazolamu 2,3-krotnie w 1. dniu i 3,3-krotnie w 5. dniu przy doustnym podaniu midazolamu (2 mg) podczas standardowego schematu aprepitantu (125 mg w 1. dniu, 80 mg dziennie w dniach 2-5).¹²
• Przy podaniu dożylnym midazolamu (2 mg), aprepitant (125 mg w 1. dniu, 80 mg dziennie w dniach 2-3) zwiększał AUC midazolamu o 25% w 4. dniu oraz zmniejszał AUC o 19% w 8. dniu i o 4% w 15. dniu – efekty te nie zostały uznane za klinicznie istotne.¹³
• W badaniu z użyciem jednoczesnego podawania deksametazonu i ondansetronu z aprepitantem, obserwowano zmniejszenie AUC midazolamu podanego doustnie o 16% w 6. dniu, o 9% w 8. dniu, o 7% w 15. dniu i o 17% w 22. dniu – efekty te również nie zostały uznane za klinicznie istotne.¹⁴
• W dodatkowym badaniu, pojedyncza dawka 125 mg aprepitantu podana doustnie na godzinę przed dożylnym podaniem 2 mg midazolamu, zwiększała AUC midazolamu 1,5-krotnie, co również nie zostało uznane za klinicznie istotne.¹⁵

Indukcja aktywności enzymatycznej

Aprepitant jako łagodny induktor CYP2C9, CYP3A4 i procesu glukuronidacji może zmniejszać stężenia substratów eliminowanych tymi drogami w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia. Efekt ten staje się widoczny dopiero po zakończeniu standardowego 3-dniowego schematu leczenia aprepitantem. Dla substratów CYP2C9 i CYP3A4 indukcja jest przejściowa, osiągając maksimum w 3-5 dni po zakończeniu terapii, a następnie stopniowo zanika, nie wykazując istotnego klinicznie wpływu po około dwóch tygodniach.¹⁶

Również przy doustnym stosowaniu aprepitantu w dawce 80 mg przez 7 dni obserwuje się łagodną indukcję glukuronidacji. Brak danych dotyczących wpływu na CYP2C8 i CYP2C19. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania warfaryny, acenokumarolu, tolbutamidu, fenytoiny lub innych substancji metabolizowanych przez CYP2C9.¹⁷

Interakcje z warfaryną

U pacjentów długotrwale stosujących warfarynę konieczne jest ścisłe monitorowanie czasu protrombinowego (INR) podczas leczenia aprepitantem oraz przez 2 tygodnie po każdej 3-dniowej kuracji w trakcie chemioterapii wywołującej nudności i wymioty.¹⁸

Badania u zdrowych ochotników długotrwale przyjmujących warfarynę, którym podawano aprepitant w dawce 125 mg w 1. dniu i 80 mg dziennie w dniach 2-3, nie wykazały wpływu na AUC R(+) lub S(-) warfaryny w osoczu w 3. dniu. Zaobserwowano jednak zmniejszenie stężenia minimalnego S(-) warfaryny (substrat CYP2C9) o 34% oraz zmniejszenie INR o 14% po 5 dniach od zakończenia leczenia aprepitantem.¹⁹

Interakcje z tolbutamidem

Badania wykazały, że aprepitant w standardowym schemacie dawkowania (125 mg w 1. dniu, 80 mg dziennie w dniach 2-3) powodował zmniejszenie AUC tolbutamidu (substrat CYP2C9) o 23% w 4. dniu, o 28% w 8. dniu oraz o 15% w 15. dniu po doustnym podaniu pojedynczej dawki 500 mg tolbutamidu.²⁰

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu aprepitantu może dojść do zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W trakcie terapii aprepitantem oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki leku należy stosować dodatkowe, niehormonalne metody antykoncepcji.²¹

W badaniu klinicznym z doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym etynyloestradiol i noretyndron, jednoczesne podawanie aprepitantu (125 mg w 8. dniu, 80 mg dziennie w dniach 9-10) z ondansetronem i deksametazonem spowodowało znaczące obniżenie najniższych stężeń etynyloestradiolu (o 64%) i noretyndronu (o 60%) w okresie od 9. do 21. dnia cyklu.²²

Interakcje z antagonistami 5-HT3

Badania interakcji klinicznych nie wykazały istotnego wpływu aprepitantu na farmakokinetykę ondansetronu, granisetronu lub hydrodolasetronu (aktywnego metabolitu dolasetronu).²³

Wpływ innych produktów leczniczych na parametry farmakokinetyczne aprepitantu

Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu z inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon oraz inhibitory proteazy), ponieważ ich łączne podawanie może prowadzić do wielokrotnego zwiększenia stężenia aprepitantu w osoczu.²⁴

Jednoczesne podawanie aprepitantu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital) jest niewskazane, gdyż może prowadzić do zmniejszenia stężenia aprepitantu w osoczu, a w konsekwencji do obniżenia skuteczności leczenia. Podobnie, nie zaleca się jednoczesnego stosowania aprepitantu z preparatami ziołowymi zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum).²⁵

Interakcje z ketokonazolem

Jednoczesne podawanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, w dawce 400 mg dziennie przez 10 dni z pojedynczą dawką 125 mg aprepitantu w 5. dniu leczenia, powodowało około 5-krotne zwiększenie AUC aprepitantu oraz około 3-krotne wydłużenie średniego okresu półtrwania w fazie końcowej.²⁶

Interakcje z ryfampicyną

Podanie ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, w dawce 600 mg dziennie przez 14 dni z pojedynczą dawką 375 mg aprepitantu w 9. dniu, prowadziło do zmniejszenia AUC aprepitantu o 91% oraz skrócenia średniego okresu półtrwania w fazie końcowej o 68%.²⁷

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych. Brak danych dotyczących populacji pediatrycznej.²⁸

Interakcje aprepitantu z alkoholem

Chociaż nie przeprowadzono bezpośrednich badań dotyczących interakcji aprepitantu z alkoholem, warto rozważyć potencjalne konsekwencje takiego połączenia. Aprepitant jako substancja wpływająca na metabolizm licznych leków poprzez układ cytochromu P450, w szczególności CYP3A4, może teoretycznie wchodzić w interakcje również z alkoholem.

Należy wziąć pod uwagę następujące aspekty dotyczące jednoczesnego stosowania aprepitantu i alkoholu:

• Wpływ na OUN – zarówno aprepitant, jak i alkohol mogą wywoływać efekty w ośrodkowym układzie nerwowym. Możliwe jest nasilenie działania sedatywnego, zaburzeń koncentracji i koordynacji ruchowej.
• Obciążenie metaboliczne wątroby – jednoczesny metabolizm aprepitantu i alkoholu może zwiększać obciążenie wątroby, szczególnie u pacjentów z istniejącymi zaburzeniami funkcji tego narządu.
• Indukowanie enzymów – długotrwałe spożywanie alkoholu może indukować enzymy CYP3A4, co potencjalnie mogłoby zmniejszać skuteczność aprepitantu.

Biorąc pod uwagę powyższe czynniki oraz ogólny stan pacjentów poddawanych chemioterapii, zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas terapii aprepitantem oraz przez co najmniej 24-48 godzin po jej zakończeniu.

Tabela interakcji aprepitantu z innymi produktami leczniczymi