Właściwości farmakokinetyczne
Amlodipine + Valsartan+ Hydrochlorothiazide Polpharma 10 mg + 320 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Amlodipine + Valsartan + Hydrochlorothiazide Polpharma

Produkt leczniczy Amlodipine + Valsartan + Hydrochlorothiazide Polpharma, zawierający trzy substancje czynne: amlodypinę, walsartan i hydrochlorotiazyd, charakteryzuje się farmakokinetyką liniową, co oznacza proporcjonalną zależność między dawką a stężeniem w osoczu dla wszystkich trzech składników.¹

Ogólne parametry farmakokinetyczne produktu złożonego

Po doustnym podaniu produktu złożonego osobom zdrowym, maksymalne stężenia poszczególnych substancji czynnych w osoczu osiągane są w różnych punktach czasowych: dla amlodypiny po 6-8 godzinach, dla walsartanu po 3 godzinach, a dla hydrochlorotiazydu po 2 godzinach. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, szybkość i intensywność wchłaniania wszystkich trzech składników z produktu złożonego są takie same jak po podaniu każdej substancji oddzielnie.²

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie

Po doustnym podaniu dawek terapeutycznych amlodypiny w monoterapii, maksymalne stężenie w osoczu występuje po 6-12 godzinach. Biodostępność całkowita wynosi między 64% a 80%, co świadczy o dobrym wchłanianiu substancji. Istotną informacją kliniczną jest fakt, że przyjmowanie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny, co ułatwia stosowanie leku niezależnie od pory posiłków.³

Dystrybucja

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg, co wskazuje na znaczną dystrybucję leku do tkanek. Badania in vitro wykazały, że amlodypina w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – około 97,5% leku znajdującego się w krwiobiegu występuje w postaci związanej z białkami.⁴

Metabolizm

Amlodypina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu – około 90% substancji jest metabolizowane w wątrobie do nieaktywnych metabolitów, co ma istotne znaczenie przy ocenie ryzyka u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.⁵

Eliminacja

Eliminacja amlodypiny z osocza charakteryzuje się profilem dwufazowym, z okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 30 do 50 godzin. Długi okres półtrwania umożliwia dawkowanie raz na dobę. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są po 7-8 dniach regularnego przyjmowania leku. Około 10% niezmienionej amlodypiny oraz 60% jej metabolitów wydala się z moczem.⁶

Farmakokinetyka walsartanu

Wchłanianie

Po doustnym podaniu walsartanu w monoterapii, maksymalne stężenia w osoczu osiągane są po 2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność jest stosunkowo niska i wynosi 23%. Istotny jest wpływ pokarmu na farmakokinetykę walsartanu – spożywanie posiłków zmniejsza całkowite narażenie organizmu na walsartan (mierzone jako pole pod krzywą, AUC) o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%. Jednakże od około 8 godzin po podaniu stężenia walsartanu w osoczu są podobne zarówno u pacjentów, którzy przyjęli lek po posiłku, jak i na czczo. Co klinicznie istotne, zmniejszeniu AUC nie towarzyszy osłabienie działania terapeutycznego, dlatego walsartan może być podawany niezależnie od posiłków.⁷

Dystrybucja

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że walsartan nie przedostaje się w znacznym stopniu do tkanek. Walsartan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami surowicy.⁸

Metabolizm

Walsartan nie podlega intensywnym przekształceniom metabolicznym – tylko około 20% dawki jest wydalane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit występujący w małych stężeniach (poniżej 10% AUC walsartanu), który nie wykazuje aktywności farmakologicznej.⁹

Eliminacja

Walsartan charakteryzuje się kinetyką wielowykładniczą rozpadu z krótkim okresem półtrwania w fazie alfa (t½α <1 h) i dłuższym okresem półtrwania w fazie beta (t½ß około 9 h). Większość walsartanu (około 83% dawki) jest wydalana z kałem, a pozostała część (około 13% dawki) z moczem, głównie w postaci niezmienionej. Klirens osoczowy walsartanu po podaniu dożylnym wynosi około 2 l/h, natomiast klirens nerkowy to 0,62 l/h, co stanowi około 30% klirensu całkowitego. Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.¹⁰

Farmakokinetyka hydrochlorotiazydu

Wchłanianie

Hydrochlorotiazyd charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, z czasem do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) wynoszącym około 2 godzin. W zakresie dawek terapeutycznych obserwuje się liniowy i proporcjonalny do dawki wzrost średniego pola powierzchni pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC). Wpływ pokarmu na wchłanianie hydrochlorotiazydu, jeśli występuje, ma minimalne znaczenie kliniczne. Bezwzględna dostępność biologiczna hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym jest wysoka i wynosi 70%.¹¹

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji hydrochlorotiazydu wynosi 4–8 l/kg. Hydrochlorotiazyd obecny w układzie krążenia wiąże się z białkami osocza w umiarkowanym stopniu (40–70%), głównie z albuminami. Co charakterystyczne, hydrochlorotiazyd ulega również znacznej kumulacji w erytrocytach, gdzie jego stężenie jest około 3-krotnie wyższe niż w osoczu.¹²

Metabolizm

Hydrochlorotiazyd jest wydalany głównie w postaci niezmienionej, co oznacza, że nie podlega istotnym procesom metabolicznym w organizmie.¹³

Eliminacja

Hydrochlorotiazyd jest usuwany z osocza z okresem półtrwania wynoszącym średnio od 6 do 15 godzin w końcowej fazie eliminacji. Regularnie powtarzane dawkowanie nie prowadzi do zmian właściwości farmakokinetycznych hydrochlorotiazydu, a podawanie raz na dobę skutkuje jedynie minimalną kumulacją leku. Ponad 95% wchłoniętej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Klirens nerkowy odbywa się poprzez bierną filtrację oraz aktywne wydzielanie do kanalików nerkowych.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież (poniżej 18 lat)

Brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania produktu Amlodipine + Valsartan + Hydrochlorothiazide Polpharma w populacji pediatrycznej poniżej 18 roku życia.¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej)

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się pewne odmienności w farmakokinetyce poszczególnych składników produktu:

• Amlodypina: Czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu jest podobny u młodych pacjentów i u osób starszych. Jednak klirens amlodypiny u pacjentów w podeszłym wieku ma tendencję do zmniejszania się, prowadząc do zwiększenia pola pod krzywą (AUC) i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji.¹⁶
• Walsartan: Średnie ogólnoustrojowe AUC walsartanu jest większe o około 70% u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi pacjentami, co wymaga zachowania ostrożności przy zwiększaniu dawki.¹⁷
• Hydrochlorotiazyd: Dostępne dane wskazują na zmniejszenie układowego klirensu hydrochlorotiazydu zarówno u zdrowych osób w podeszłym wieku, jak i u starszych pacjentów z nadciśnieniem, w porównaniu ze zdrowymi młodymi ochotnikami.¹⁸

Pomimo tych różnic farmakokinetycznych, wszystkie trzy składniki produktu są dobrze tolerowane zarówno przez młodych pacjentów, jak i przez osoby w podeszłym wieku. W związku z tym zaleca się stosowanie standardowego schematu dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁹

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę poszczególnych składników produktu:

• Amlodypina: Zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę amlodypiny, co wynika z faktu, że eliminacja amlodypiny zachodzi głównie przez metabolizm wątrobowy, a tylko niewielka część jest wydalana przez nerki.²⁰
• Walsartan: Zgodnie z oczekiwaniami dla substancji, której klirens nerkowy stanowi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego, nie zaobserwowano korelacji między czynnością nerek a ogólnoustrojową ekspozycją na walsartan.²¹
• Hydrochlorotiazyd: W przypadku zaburzeń czynności nerek obserwuje się zwiększenie średnich szczytowych stężeń i wartości AUC hydrochlorotiazydu oraz zmniejszenie szybkości jego wydalania z moczem. U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek stwierdzono 3-krotne zwiększenie wartości AUC hydrochlorotiazydu, natomiast u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek – aż 8-krotne zwiększenie AUC.²²

Pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek mogą otrzymywać standardową dawkę początkową produktu. Stosowanie produktu Amlodipine + Valsartan + Hydrochlorothiazide Polpharma jest jednak przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, anurią lub poddawanych dializie ze względu na znaczne zwiększenie ekspozycji na hydrochlorotiazyd.²³

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę poszczególnych składników produktu:

• Amlodypina: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co prowadzi do zwiększenia AUC o około 40-60%. Ze względu na intensywny metabolizm wątrobowy amlodypiny, parametry farmakokinetyczne ulegają istotnemu pogorszeniu u pacjentów z niewydolnością wątroby.²⁴
• Walsartan: U pacjentów z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą wątroby, całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa na walsartan (mierzona wartością AUC) jest przeciętnie dwukrotnie większa niż u zdrowych ochotników dobranych pod względem wieku, płci i masy ciała.²⁵

Ze względu na zawartość walsartanu, produkt Amlodipine + Valsartan + Hydrochlorothiazide Polpharma jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.²⁶