Właściwości farmakodynamiczne – podstawowe informacje

Produkt leczniczy Amlodipine + Valsartan + Hydrochlorothiazide Polpharma należy do grupy farmakoterapeutycznej leków działających na układ renina-angiotensyna, antagonistów angiotensyny II i innych leków złożonych (kod ATC: C09DX01). Jest to preparat zawierający trzy składniki przeciwnadciśnieniowe, których mechanizmy działania wzajemnie się uzupełniają w kontrolowaniu ciśnienia krwi u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym.¹

Mechanizm działania składników

Lek łączy trzy substancje czynne o odmiennych mechanizmach działania:

• Amlodypina – należy do grupy antagonistów wapnia
• Walsartan – należy do grupy antagonistów angiotensyny II
• Hydrochlorotiazyd – należy do grupy tiazydowych leków moczopędnych

Skojarzenie tych substancji powoduje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, co zapewnia bardziej efektywną kontrolę ciśnienia krwi.²

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina hamuje przezbłonowy transport jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Jej działanie przeciwnadciśnieniowe wynika z bezpośredniego efektu rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń, co prowadzi do zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego i obniżenia ciśnienia krwi.³

Badania wykazały, że amlodypina przyłącza się zarówno do miejsc wiązania pochodnych dihydropirydyny, jak i pochodnych nie-dihydropirydynowych. Kurczliwość mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych jest zależna od przemieszczania się zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do komórek mięśni poprzez specjalne kanały jonowe.⁴

U pacjentów z nadciśnieniem amlodypina powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, skutkujące zmniejszeniem ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Co istotne, obniżeniu ciśnienia krwi podczas długotrwałego podawania nie towarzyszy istotna zmiana częstości akcji serca ani stężeń katecholamin w osoczu. Skuteczność leku koreluje ze stężeniami w osoczu zarówno u młodszych pacjentów, jak i u osób w podeszłym wieku.⁵

U pacjentów z prawidłową funkcją nerek, amlodypina w dawkach terapeutycznych zmniejsza nerkowy opór naczyniowy i zwiększa współczynnik przesączania kłębuszkowego oraz efektywny nerkowy przepływ osocza, bez wpływu na frakcję przesączania i bez wywoływania białkomoczu.⁶

Mechanizm działania walsartanu

Walsartan jest doustnym, silnym i swoistym antagonistą receptora angiotensyny II. Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, który jest odpowiedzialny za znane działania angiotensyny II.⁷

Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem prowadzi do spadku ciśnienia krwi bez wpływu na częstość tętna. U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej, działanie przeciwnadciśnieniowe rozpoczyna się w ciągu 2 godzin, a maksymalny spadek ciśnienia krwi osiągany jest w ciągu 4-6 godzin. Efekt hipotensyjny utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu. Podczas regularnego stosowania, maksymalne obniżenie ciśnienia przy określonej dawce jest zwykle osiągane w ciągu 2-4 tygodni.⁸

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Tiazydowe leki moczopędne, do których należy hydrochlorotiazyd, działają głównie w dystalnych nerkowych kanalikach krętych. W korze nerki znajduje się receptor o dużym powinowactwie będący głównym miejscem wiązania dla moczopędnego działania tiazydów i hamowania transportu NaCl w dystalnych nerkowych kanalikach krętych.⁹

Mechanizm działania tiazydów polega na hamowaniu transportu błonowego Na⁺Cl⁻, prawdopodobnie poprzez konkurowanie o miejsca Cl⁻, co wpływa na proces wchłaniania zwrotnego elektrolitów. Działanie to obejmuje:

• Efekt bezpośredni – zwiększenie wydalania sodu i chlorków w przybliżeniu w równym stopniu
• Efekt pośredni – działanie moczopędne zmniejszające objętość osocza, co prowadzi do zwiększenia aktywności reninowej osocza, zwiększenia wydzielania aldosteronu, zwiększenia wydalania potasu z moczem i obniżenia stężenia potasu w surowicy

¹⁰

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne potrójnej terapii

Produkt Amlodipine + Valsartan + Hydrochlorothiazide Polpharma był oceniany w podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym substancją czynną u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. W badaniu wzięło udział 2 271 pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim nadciśnieniem (średnie wyjściowe skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi wynosiło 170/107 mmHg), którym podawano następujące schematy leczenia:¹¹

• Amlodypina/walsartan/hydrochlorotiazyd w dawkach 10 mg/320 mg/25 mg
• Walsartan/hydrochlorotiazyd w dawkach 320 mg/25 mg
• Amlodypina/walsartan w dawkach 10 mg/320 mg
• Hydrochlorotiazyd/amlodypina w dawkach 25 mg/10 mg

Na początku badania pacjentom przepisywano mniejsze dawki w leczeniu skojarzonym, które następnie stopniowo zwiększano, aby w tygodniu 2 osiągnąć pełne dawki terapeutyczne.¹²

W tygodniu 8 badania średnie obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi wyniosło:¹³

Potrójna terapia skojarzona wykazała statystycznie istotną lepszą skuteczność w obniżaniu zarówno rozkurczowego, jak i skurczowego ciśnienia krwi w porównaniu z każdą z trzech podwójnych terapii skojarzonych. Spadek ciśnienia skurczowego/rozkurczowego po zastosowaniu amlodypiny/walsartanu/hydrochlorotiazydu był o:¹⁴

• 7,6/5,0 mmHg większy niż po zastosowaniu walsartanu z hydrochlorotiazydem
• 6,2/3,3 mmHg większy w porównaniu z leczeniem amlodypiną z walsartanem
• 8,2/5,3 mmHg większy niż po zastosowaniu amlodypiny z hydrochlorotiazydem

Pełne działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskiwano po 2 tygodniach leczenia maksymalnymi dawkami trójskładnikowego preparatu. U statystycznie większego odsetka pacjentów (71%) osiągnięto kontrolę ciśnienia krwi (<140/90 mmHg) w grupie leczonej amlodypiną/walsartanem/hydrochlorotiazydem w porównaniu z każdą z trzech podwójnych terapii skojarzonych (45-54%) (p<0,0001).<sup data-drug="Amlodipine + Valsartan+ Hydrochlorothiazide Polpharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pełne działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskiwano po 2 tygodniach leczenia maksymalnymi dawkami amlodypiny/walsartanu/hydrochlorotiazydu. U statystycznie większego odsetka pacjentów uzyskano kontrolę ciśnienia krwi (<140/90 mmHg) w grupie leczonej amlodypiną/walsartanem/hydrochlorotiazydem (71%) w porównaniu z każdą z trzech dwuskładnikowych terapii skojarzonych (45-54%) (p15

W podgrupie 283 pacjentów, u których przeprowadzono całodobowy ambulatoryjny pomiar ciśnienia krwi, zaobserwowano klinicznie i statystycznie większy spadek skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w ciągu 24 godzin przy stosowaniu trójskładnikowej terapii skojarzonej w porównaniu z terapiami dwuskładnikowymi.¹⁶

Badania dotyczące amlodypiny

W badaniach hemodynamicznych amlodypina wykazuje korzystny profil działania. Pomiary hemodynamiczne czynności serca w spoczynku i podczas wysiłku u pacjentów z prawidłową funkcją komór, leczonych amlodypiną, zazwyczaj pokazują niewielkie zwiększenie wskaźnika sercowego bez istotnego wpływu na dP/dt czy na ciśnienie końcoworozkurczowe i pojemność końcoworozkurczową lewej komory.¹⁷

W badaniach hemodynamicznych, amlodypina podawana w zakresie dawek terapeutycznych zdrowym zwierzętom i ludziom nie wykazywała ujemnego działania inotropowego, nawet przy jednoczesnym podawaniu z beta-adrenolitykami u ludzi.¹⁸

Amlodypina nie wpływa na funkcję węzła zatokowo-przedsionkowego ani na przewodzenie przedsionkowo-komorowe u zdrowych zwierząt i ludzi. W badaniach klinicznych, w których amlodypinę podawano łącznie z beta-adrenolitykami pacjentom z nadciśnieniem lub dusznicą bolesną, nie obserwowano działań niepożądanych w badaniach elektrokardiograficznych.¹⁹

Badanie ALLHAT

W randomizowanym badaniu ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) porównano nowsze terapie: amlodypinę (2,5-10 mg/dobę) lub lizynopryl (10-40 mg/dobę) z leczeniem pierwszego rzutu diuretykiem tiazydowym – chlorotalidonem (12,5-25 mg/dobę) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym od łagodnego do umiarkowanego.²⁰

Do badania włączono 33 357 pacjentów z nadciśnieniem w wieku ≥55 lat, których obserwowano średnio przez 4,9 lat. Pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, w tym:^{6 miesięcy przed włączeniem do badania) albo udokumentowane rozpoznanie innej sercowo-naczyniowej choroby miażdżycowej (łącznie 51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub 21}

• Przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania)
• Udokumentowane rozpoznanie innej sercowo-naczyniowej choroby miażdżycowej (łącznie 51,5%)
• Cukrzyca typu II (36,1%)
• Stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l (11,6%)
• Przerost lewej komory serca rozpoznany w badaniu EKG lub echokardiograficznym (20,9%)
• Czynne palenie tytoniu (21,9%)

Pierwszorzędowy punkt końcowy był złożony z choroby niedokrwiennej serca zakończonej zgonem lub zawału mięśnia sercowego niepowodującego zgonu. Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do tego punktu końcowego między leczeniem amlodypiną a terapią chlorotalidonem: wskaźnik ryzyka (RR) 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65.²²

Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Jednakże nie zaobserwowano istotnej różnicy w śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny między grupami leczonymi amlodypiną a chlorotalidonem (RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20).<sup data-drug="Amlodipine + Valsartan+ Hydrochlorothiazide Polpharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p23

Hydrochlorotiazyd a nieczerniakowe nowotwory skóry

Badania epidemiologiczne wskazują na związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu (HCTZ) a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W jednym z badań, które objęło 71 533 przypadków raka podstawnokomórkowego (BCC) i 8 629 przypadków raka kolczystokomórkowego (SCC), wykazano, że duży stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się z podwyższonym ryzykiem wystąpienia nowotworów skóry:

• Dla BCC: skorygowany OR wynosił 1,29 (95% CI: 1,23-1,35)
• Dla SCC: skorygowany OR wynosił 3,98 (95% CI: 3,68-4,31)

W obu przypadkach stwierdzono wyraźną zależność typu dawka-odpowiedź.²⁴

Inne badanie wykazało możliwy związek między ekspozycją na HCTZ a występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). W badaniu porównano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z 63 067 osobami z grupy kontrolnej. Stwierdzono zależność typu dawka-odpowiedź: skorygowany OR wynosił 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) i wzrastał do:²⁵

• OR 3,9 (3,0-4,9) przy dużym stopniu narażenia (~25 000 mg)
• OR 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg)

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – oceniały skuteczność jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II (ARB).²⁶

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z:²⁷

• Chorobami układu sercowo-naczyniowego
• Chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie
• Cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych

Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²⁸

Badania te wykazały brak istotnych korzystnych efektów w zakresie parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko:²⁹

• Hiperkaliemii
• Ostrego uszkodzenia nerek
• Niedociśnienia

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i leków z grupy ARB, wnioski te mają również zastosowanie do innych leków z tych grup. Z tego powodu, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.³⁰

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.³¹

Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka zdarzeń niepożądanych. Zaobserwowano, że w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo:³²

• Częściej występowały zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu
• Częściej występowały zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane:
  • Hiperkaliemia
  • Niedociśnienie
  • Niewydolność nerek

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań amlodypiny/walsartanu/hydrochlorotiazydu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w samoistnym nadciśnieniu tętniczym.³³