Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa obejmowały ocenę produktu złożonego zawierającego amlodypinę, walsartan i hydrochlorotiazyd, jak również każdej substancji czynnej osobno. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa stosowania leku przed jego wprowadzeniem do praktyki klinicznej.¹

Badania dotyczące terapii trójskładnikowej

Przeprowadzone badania przedkliniczne trwające do 13 tygodni na szczurach, którym podawano kombinację trzech substancji czynnych wykazały przewidywalne zmiany farmakologiczne. Obserwowano:²

• Zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych: obejmujące erytrocyty, hemoglobinę, hematokryt i retykulocyty
• Zwiększenie stężenia mocznika w surowicy
• Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy
• Zwiększenie stężenia potasu w surowicy
• Zwiększenie liczby komórek przykłębuszkowych (JG) w nerkach
• Miejscowe nadżerki w żołądku gruczołowym szczura

Co istotne, wszystkie obserwowane zmiany były w pełni odwracalne po 4-tygodniowym okresie zdrowienia i są uznawane za wyraz nasilenia działań farmakologicznych składników leku, a nie za działania toksyczne.³

Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego działania genotoksycznego lub rakotwórczego skojarzenia trzech substancji czynnych. Jednak amlodypina, walsartan i hydrochlorotiazyd były badane oddzielnie pod tym kątem, a wyniki tych badań były negatywne, co wskazuje na brak potencjału genotoksycznego lub rakotwórczego.⁴

Dane przedkliniczne dla amlodypiny

Przeprowadzone badania przedkliniczne amlodypiny obejmowały ocenę wpływu na rozród i płodność, potencjał rakotwórczy oraz działanie mutagenne.⁵

Wpływ na rozród i płodność

Badania wpływu na rozród przeprowadzone u szczurów i myszy wykazały następujące zmiany po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała):⁶

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszona przeżywalność potomstwa

W badaniach dotyczących płodności nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg na dobę (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała, ośmiokrotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg) na płodność u szczurów zarówno u samców (podawanie przez 64 dni przed parowaniem), jak i samic (podawanie 14 dni przed parowaniem).⁷

W innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano bezylan amlodypiny w dawce porównywalnej do stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano:⁸

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Rakotwórczość i mutageneza amlodypiny

Badania rakotwórczości przeprowadzono u szczurów i myszy, które otrzymywały amlodypinę w karmie przez dwa lata w dawkach dobowych 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg. Nie stwierdzono oznak działania rakotwórczego przy tych dawkach. Należy zaznaczyć, że największa stosowana dawka była u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) i była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.⁹

W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.¹⁰

Dane przedkliniczne dla walsartanu

Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹¹

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

U szczurów, którym podawano dawki toksyczne dla matki (600 mg/kg mc. na dobę) w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacji zaobserwowano następujące efekty u potomstwa:¹²

• Mniejszy wskaźnik przeżywalności
• Mniejszy przyrost masy ciała
• Opóźnienie rozwoju (oddzielnie małżowiny usznej i otwór w kanale słuchowym)

Należy podkreślić, że dawki stosowane u szczurów (600 mg/kg mc. na dobę) były około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu doustnej dawki 320 mg na dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).¹³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.) powodowały u szczurów szereg zmian hematologicznych i nerkowych:¹⁴

• Obniżenie parametrów czerwonych krwinek (erytrocyty, hemoglobina, hematokryt)
• Zmiany w hemodynamice nerek:
  • Nieznacznie zwiększone stężenie azotu mocznika we krwi
  • Rozrost kanalików nerkowych
  • Bazofilia u samców

Stosowane dawki u szczurów (200 do 600 mg/kg mc. na dobę) były około 6-krotnie i 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu doustnej dawki 320 mg na dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).¹⁵

U marmozet obserwowano podobne, choć poważniejsze zmiany przy porównywalnych dawkach, szczególnie w nerkach, gdzie zmiany prowadziły do nefropatii z podwyższonym stężeniem azotu mocznika i kreatyniny we krwi.¹⁶

U obu gatunków zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Uznano, że wszystkie obserwowane zmiany wynikały z farmakologicznego działania walsartanu, który wywołuje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie u marmozet. W przypadku stosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych, przerost komórek aparatu przykłębuszkowego wydaje się nie mieć istotnego znaczenia klinicznego.¹⁷