Właściwości farmakodynamiczne amlodypiny

Amlodypina należy do grupy farmakoterapeutycznej pochodnych dihydropirydyny (kod ATC: C08CA01). Jest to inhibitor napływu jonów wapnia z grupy dihydropirydyn, działający jako antagonista wolnych kanałów wapniowych (tzw. „antagonista wapnia”). Jej działanie polega na hamowaniu przezbłonowego transportu jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i naczyniowych komórek mięśni gładkich.¹

Mechanizm działania

Przeciwnadciśnieniowe działanie amlodypiny wynika z jej bezpośredniego rozluźniającego wpływu na naczyniowe mięśnie gładkie. W przypadku dławicy piersiowej, chociaż dokładny mechanizm działania amlodypiny nie jest w pełni wyjaśniony, lek zmniejsza niedotlenienie mięśnia serca poprzez dwa główne mechanizmy:²

• Rozszerzenie obwodowych tętniczek – amlodypina rozszerza obwodowe tętniczki, co prowadzi do zmniejszenia całkowitego oporu obwodowego (obciążenia następczego), który musi pokonać mięsień serca. Przy zachowaniu stałego rytmu serca, zmniejszone obciążenie serca skutkuje niższym zużyciem energii przez mięsień sercowy oraz mniejszym zapotrzebowaniem na tlen.³
• Rozkurczenie tętnic wieńcowych – mechanizm działania amlodypiny obejmuje również rozkurczenie głównych tętnic wieńcowych i tętniczek wieńcowych, zarówno w obszarach prawidłowo, jak i słabiej ukrwionych (niedokrwionych). To działanie rozkurczające zwiększa podaż tlenu w mięśniu sercowym u pacjentów ze skurczem tętnicy wieńcowej (dławica Prinzmetala lub dławica odmienna).⁴

Działanie farmakodynamiczne

Zastosowanie amlodypiny u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w dawce pojedynczej na dobę powoduje klinicznie istotne obniżenie ciśnienia krwi, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, utrzymujące się przez 24 godziny. Należy jednak zaznaczyć, że ze względu na powolne rozpoczynanie działania, amlodypina nie jest zalecana w przypadku ostrego nadciśnienia.⁵

U pacjentów z dławicą piersiową podawanie amlodypiny raz na dobę prowadzi do:⁶

• Zwiększenia całkowitego czasu obciążenia wysiłkiem
• Wydłużenia czasu do wystąpienia bólu dławicowego
• Wydłużenia czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm
• Zmniejszenia częstości napadów dławicy
• Zmniejszenia konieczności przyjmowania tabletek trójazotanu glicerolu

Istotną zaletą amlodypiny jest brak szkodliwych skutków metabolicznych oraz niepowodowanie zmian w lipidach osocza. Jest to lek odpowiedni do stosowania u pacjentów z astmą, cukrzycą i skazą moczanową.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Terapia u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (CAD)

Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu epizodom klinicznym u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (CAD) została oceniona w niezależnym, wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu z kontrolą placebo o nazwie CAMELOT (Porównanie amlodypiny z enalaprylem w ograniczaniu epizodów zakrzepicy). W badaniu wzięło udział 1997 pacjentów, z których 663 otrzymywało amlodypinę w dawce 5-10 mg, 673 otrzymywało enalapryl w dawce 10-20 mg, a 655 placebo. Terapia ta stanowiła uzupełnienie standardowego leczenia obejmującego statyny, beta-adrenolityki, leki moczopędne i aspirynę. Badanie trwało 2 lata.⁸

Wyniki badania wykazały, że terapia amlodypiną powodowała zmniejszenie liczby przypadków hospitalizacji z powodu dławicy oraz procedur rewaskularyzacji u pacjentów z CAD. Główne wyniki skuteczności zostały przedstawione w poniższej tabeli:⁹

Skróty: CHF – zastoinowa niewydolność serca; CI – przedział ufności; MI – zawał mięśnia sercowego; TIA – przejściowy stan niedokrwienny mózgu.¹⁰

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca

Badania hemodynamiczne i kontrolowane wysiłkowe badania kliniczne u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według klasyfikacji NYHA wykazały, że amlodypina nie prowadziła do pogorszenia stanu klinicznego, co oceniano na podstawie:¹¹

• Tolerancji wysiłkowej
• Frakcji wyrzutowej lewej komory
• Występowania objawów klinicznych

Przeprowadzono także kontrolowane placebo badanie PRAISE, którego celem była ocena pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV NYHA przyjmujących digoksynę, leki moczopędne i inhibitory ACE. Badanie wykazało, że amlodypina nie prowadziła do zwiększenia ryzyka umieralności ani łącznie umieralności i zachorowalności u tych pacjentów.¹²

W kontynuacyjnym, długoterminowym, kontrolowanym placebo badaniu PRAISE-2, amlodypina została oceniona u pacjentów z niewydolnością serca klasy III i IV NYHA bez objawów klinicznych lub z obiektywnymi wynikami sugerującymi podłoże choroby niedokrwiennej, przyjmujących stałe dawki inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych. W tym badaniu amlodypina nie miała wpływu na całkowitą umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych, natomiast zaobserwowano zwiększenie liczby zgłaszanych przypadków obrzęku płuc w grupie otrzymującej amlodypinę.¹³

Badanie dotyczące profilaktyki zawału serca (ALLHAT)

W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu zachorowalności-umieralności ALLHAT (przeciwnadciśnieniowa i zmniejszająca stężenie lipidów terapia zapobiegająca zawałowi serca) porównywano terapie nowszymi lekami: amlodypiną w dawce 2,5-10 mg/dobę lub lizynoprylem w dawce 10-40 mg/dobę jako terapii pierwszego wyboru, z terapią tiazydowym lekiem moczopędnym – chlortalidonem w dawce 12,5-25 mg/dobę u pacjentów z nadciśnieniem łagodnym do umiarkowanego.¹⁴

W badaniu wzięło udział łącznie 33 357 pacjentów z nadciśnieniem w wieku 55 lat i starszych, których obserwowano średnio przez 4,9 roku. U pacjentów występował co najmniej jeden czynnik ryzyka choroby wieńcowej (CHD), w tym: ^{6 miesięcy przed rozpoczęciem udziału w badaniu) lub w dokumentacji występowała inna choroba układu krążenia (łącznie 51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%), HDL-C15}

• Wcześniejszy zawał mięśnia sercowego lub udar (> 6 miesięcy przed rozpoczęciem udziału w badaniu) lub udokumentowana inna choroba układu krążenia (łącznie 51,5%)
• Cukrzyca typu 2 (36,1%)
• HDL-C < 35 mg/dL (11,6%)
• Przerost lewej komory serca zdiagnozowany przy pomocy echokardiogramu (20,9%)
• Palenie tytoniu (21,9%)

Głównym punktem końcowym była wypadkowa zakończonego zgonem CHD oraz zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w głównym punkcie końcowym pomiędzy terapią amlodypiną a terapią chlortalidonem: współczynnik ryzyka (RR) wynosił 0,98 przy 95% przedziale ufności (CI) 0,90-1,07 (p=0,65).¹⁶

Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość niewydolności serca (składowa złożonego połączonego końcowego punktu sercowo-naczyniowego) była znacząco większa w grupie przyjmującej amlodypinę w porównaniu z grupą przyjmującą chlortalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p<0,001). Jednakże nie stwierdzono istotnych różnic w umieralności pacjentów wskutek wszystkich przyczyn pomiędzy grupami przyjmującymi amlodypinę a pacjentami przyjmującymi chlortalidon: RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20.<sup data-drug="Amlodipine Fair-Med" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość niewydolności serca (składowa złożonego połączonego końcowego punktu sercowo-naczyniowego) była znacząco większa w grupie przyjmującej amlodypinę w porównaniu z grupą przyjmującą lek z grupy chlortalidonu (10,2% % a 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p17

Stosowanie u dzieci i młodzieży

W badaniu z udziałem 268 dzieci w wieku 6-17 lat z dominującym wtórnym nadciśnieniem porównano amlodypinę w dawkach 2,5 mg oraz 5,0 mg z placebo. Wyniki wykazały, że obie dawki amlodypiny znacząco skuteczniej obniżały skurczowe ciśnienie krwi w porównaniu z placebo. Nie zaobserwowano jednak statystycznie istotnych różnic w skuteczności pomiędzy dwoma badanymi dawkami.¹⁸

Należy podkreślić, że długoterminowy wpływ amlodypiny na wzrost, dojrzewanie i ogólny rozwój dzieci nie był dotychczas badany. Nie określono również długoterminowej skuteczności amlodypiny stosowanej w dzieciństwie w kontekście zmniejszenia zachorowalności i umieralności w życiu dorosłym.¹⁹