Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Amlator

Preparat Amlator, jako produkt złożony zawierający atorwastatynę i amlodypinę, został przebadany w zakresie bezpieczeństwa przedklinicznego dla obu substancji aktywnych. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące profilu bezpieczeństwa każdego ze składników na podstawie badań przedklinicznych.¹

Atorwastatyna – badania genotoksyczności

W przeprowadzonych badaniach genotoksyczności atorwastatyna nie wykazywała właściwości mutagennych ani klastogennych. Ocenę tę przeprowadzono w kompleksowym zestawie 4 testów in vitro oraz jednej próbie in vivo, co potwierdza bezpieczeństwo genetyczne tej substancji czynnej.²

Atorwastatyna – badania rakotwórczości

W badaniach rakotwórczości atorwastatyna nie wykazywała działania kancerogennego u szczurów. Natomiast u myszy, którym podawano duże dawki leku (odpowiadające 6-11-krotnemu zwiększeniu wartości AUC₀₋₂₄ w porównaniu do wartości uzyskiwanych u ludzi po zastosowaniu największych zalecanych dawek), stwierdzono występowanie gruczolaka wątrobokomórkowego u samców oraz raka wątrobowokomórkowego u samic. Obserwacje te należy interpretować w kontekście wysokich dawek stosowanych w badaniach na myszach, znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.³

Atorwastatyna – wpływ na rozród i rozwój

Wyniki badań przedklinicznych wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA, do których należy atorwastatyna, mogą wpływać na rozwój zarodków i płodów. W przeprowadzonych badaniach na szczurach, królikach i psach nie wykazano wpływu atorwastatyny na płodność oraz nie stwierdzono działania teratogennego. Jednakże zaobserwowano szkodliwe działanie na płody u szczurów i królików, gdy atorwastatyna była stosowana w dawkach toksycznych dla samic.⁴

U szczurów po zastosowaniu dużych dawek atorwastatyny u samic, obserwowano zwolniony rozwój potomstwa oraz zmniejszenie przeżywalności poporodowej. W badaniach wykazano również, że atorwastatyna przenika przez łożysko u szczurów. Stężenie atorwastatyny w osoczu u szczurów było porównywalne do stężenia w mleku. Należy zaznaczyć, że dotychczas nie ustalono, czy atorwastatyna i jej metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego.⁵

Amlodypina – wpływ na rozród

W badaniach wpływu na rozród przeprowadzonych na szczurach i myszach wykazano, że amlodypina w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała) powodowała:

• Opóźnienie daty porodu – co świadczy o wpływie na fizjologię ciąży⁶
• Wydłużenie czasu trwania porodu – co może wskazywać na wpływ na mięśnie gładkie⁷
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa – co świadczy o potencjalnym wpływie na zdrowie noworodków⁸

Amlodypina – wpływ na płodność

W badaniach płodności u szczurów, którym podawano amlodypinę w dawkach do 10 mg/kg/dobę (co odpowiada dawce 8-krotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała), nie stwierdzono wpływu na płodność. Samcom podawano amlodypinę przez 64 dni, a samicom przez 14 dni przed parowaniem.⁹

W innym badaniu z udziałem szczurów, w którym samcom podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano:

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu¹⁰
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu¹¹
• Zmniejszenie gęstości nasienia¹²
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd¹³
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego¹⁴

Amlodypina – badania rakotwórczości i mutagenezy

Przeprowadzono długoterminowe badania rakotwórczości u szczurów i myszy, którym podawano amlodypinę w karmie przez dwa lata, w dawkach dobowych wynoszących 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. Najwyższa stosowana dawka (która u myszy była zbliżona, a u szczurów 2-krotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów. W badaniach tych nie stwierdzono cech działania rakotwórczego amlodypiny.¹⁵

W przeprowadzonych badaniach mutagenności nie wykazano działań amlodypiny na poziomie genów ani chromosomów, co potwierdza bezpieczeństwo genetyczne tego związku.¹⁶

Powyższe przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Amlator wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa obu składników aktywnych. Obserwowane efekty niepożądane występowały głównie przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Należy jednak zachować ostrożność przy stosowaniu leku u kobiet w ciąży oraz w okresie karmienia piersią, ze względu na potencjalny wpływ na rozwój płodu i noworodka.¹⁷