Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkt leczniczy Amlator stanowi połączenie dwóch substancji aktywnych: atorwastatyny i amlodypiny. Badania interakcji przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazały, że jednoczesne stosowanie atorwastatyny (80 mg) i amlodypiny (10 mg) spowodowało zwiększenie AUC atorwastatyny o 18%. Natomiast wielokrotne podawanie amlodypiny (10 mg) jednocześnie z atorwastatyną (80 mg) nie prowadziło do istotnych zmian w parametrach farmakokinetycznych atorwastatyny w stanie stacjonarnym.¹

Nie przeprowadzono badań interakcji dotyczących skojarzonego stosowania atorwastatyny i amlodypiny jednocześnie z innymi lekami. Przeprowadzono natomiast badania oddzielnie dla obu substancji czynnych.²

Interakcje związane z amlodypiną

Wpływ innych produktów leczniczych na amlodypinę

Inhibitory CYP3A4: Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak inhibitory proteazy, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, makrolidy – erytromycyna, klarytromycyna, werapamil lub diltiazem) może prowadzić do znacznego zwiększenia ekspozycji na amlodypinę. Konsekwencją może być zwiększone ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczego. Te zmiany farmakokinetyczne mogą mieć większe znaczenie kliniczne u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego wskazana jest kontrola kliniczna oraz ewentualne dostosowanie dawki.³

Klarytromycyna, będąca inhibitorem CYP3A4, u pacjentów przyjmujących jednocześnie amlodypinę zwiększa ryzyko niedociśnienia. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków zaleca się uważną obserwację pacjentów.⁴

Induktory CYP3A4: Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężenie w osoczu. Zaleca się kontrolowanie ciśnienia krwi i rozważenie modyfikacji dawki zarówno podczas jednoczesnego stosowania amlodypiny z induktorami CYP3A4, szczególnie z silnymi induktorami (np. ryfampicyna, ziele dziurawca), jak i po zakończeniu leczenia induktorem.⁵

Nie zaleca się jednoczesnego spożywania grejpfruta lub soku grejpfrutowego podczas stosowania amlodypiny ze względu na możliwość zwiększenia biodostępności, co u niektórych pacjentów może nasilać obniżenie ciśnienia tętniczego.⁶

Dantrolen (wlew): U zwierząt po dożylnym podaniu werapamilu i dantrolenu obserwowano prowadzące do śmierci migotanie komór i zapaść krążeniową powiązaną z hiperkalemią. Ze względu na ryzyko wystąpienia hiperkalemii zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania antagonistów kanałów wapniowych, takich jak amlodypina, u pacjentów podatnych na złośliwą hipertermię i w leczeniu hipertermii złośliwej.⁷

Wpływ amlodypiny na inne produkty lecznicze

Działanie amlodypiny polegające na obniżaniu ciśnienia krwi sumuje się z działaniem obniżającym ciśnienie krwi innych produktów leczniczych o właściwościach przeciwnadciśnieniowych.⁸

Takrolimus: Podczas jednoczesnego stosowania z amlodypiną występuje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi, choć farmakokinetyczny mechanizm tej interakcji nie jest w pełni poznany. W celu uniknięcia toksycznego działania takrolimusu należy monitorować jego stężenie we krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę.⁹

Inhibitory mTOR: Inhibitory mTOR, takie jak syrolimus, temsyrolimus i ewerolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina, będąc słabym inhibitorem CYP3A, podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami mTOR może zwiększać ekspozycję na te substancje czynne.¹⁰

Cyklosporyna: Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy cyklosporyną i amlodypiną u zdrowych ochotników lub w innych grupach, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepie nerki, u których zaobserwowano zwiększenie minimalnego stężenia cyklosporyny o zmiennym charakterze (średnio 0%-40%). U pacjentów po przeszczepie nerki stosujących amlodypinę zaleca się uważne monitorowanie stężenia cyklosporyny i w razie konieczności zmniejszenie jej dawki.¹¹

Symwastatyna: Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek 10 mg amlodypiny z 80 mg symwastatyny spowodowało wzrost ekspozycji na symwastatynę o 77% w porównaniu do symwastatyny stosowanej w monoterapii. U pacjentów przyjmujących amlodypinę należy ograniczyć dawkę symwastatyny do 20 mg na dobę.¹²

W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, amlodypina nie wpływała na właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny, digoksyny lub warfaryny.¹³

Interakcje związane z atorwastatyną

Wpływ innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na atorwastatynę

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również substratem pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny.¹⁴

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub białek transportowych może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu oraz zwiększonego ryzyka miopatii. Ryzyko to może być również zwiększone poprzez równoczesne stosowanie atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi, które mogą wywoływać miopatię, takimi jak pochodne kwasu fibrynowego lub ezetymib.¹⁵

Inhibitory CYP3A4: Silne inhibitory CYP3A4 powodują znaczne zwiększenie stężenia atorwastatyny. Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. cyklosporyną, telitromycyną, klarytromycyną, delawirdyną, styrypentolem, ketokonazolem, worykonazolem, itrakonazolem, pozakonazolem, niektórymi lekami przeciwwirusowymi stosowanymi w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) oraz inhibitorami proteazy wirusa HIV, w tym rytonawirem, lopinawirem, atazanawirem, indynawirem, darunawirem). W przypadkach gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania atorwastatyny z tymi produktami leczniczymi, należy rozważyć zastosowanie mniejszych dawek początkowych i maksymalnych atorwastatyny oraz odpowiednie monitorowanie stanu pacjenta.¹⁶

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu. Stosowanie erytromycyny w połączeniu ze statynami wiązało się ze zwiększonym ryzykiem miopatii. Zarówno amiodaron, jak i werapamil są inhibitorami CYP3A4, a jednoczesne stosowanie ich z atorwastatyną może powodować zwiększone narażenie na atorwastatynę. Dlatego należy rozważyć zmniejszenie maksymalnej dawki atorwastatyny w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu pacjentów.¹⁷

Odpowiednie monitorowanie stanu pacjentów jest zalecane po rozpoczęciu leczenia lub po zmianie dawki inhibitora.¹⁸

Induktory CYP3A4: Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P4503A (np. efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może w różnym stopniu zmniejszać stężenie atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji ryfampicyny (indukcja cytochromu P4503A i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się podawanie atorwastatyny dokładnie w tym samym czasie co ryfampicyny, ponieważ zastosowanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się ze znacznym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest jednak znany, dlatego, jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy monitorować pacjentów pod kątem skuteczności leczenia.¹⁹

Inhibitory transportu: Inhibitory transportera białek mogą zwiększać ekspozycję ogólną na atorwastatynę. Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów biorących udział w rozmieszczeniu atorwastatyny, tj. OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP, co prowadzi do zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na atorwastatynę. Nie jest znany wpływ hamowania transporterów wychwytu wątrobowego na ekspozycję na atorwastatynę w hepatocytach. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, zaleca się zmniejszenie dawki i monitorowanie pacjentów pod kątem skuteczności leczenia.²⁰

Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną.²¹

Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego: Stosowanie fibratów w monoterapii jest w rzadkich przypadkach związane ze szkodliwym działaniem na mięśnie, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko wystąpienia tych działań może się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy zastosować najmniejszą dawkę atorwastatyny zapewniającą osiągnięcie zamierzonego efektu terapeutycznego. Należy również odpowiednio monitorować tych pacjentów.²²

Ezetymib: Stosowanie ezetymibu w monoterapii jest związane ze szkodliwym działaniem na mięśnie, w tym z rabdomiolizą. Dlatego też ryzyko wystąpienia tych działań może się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego tych pacjentów.²³

Kolestypol: Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (proporcja stężenia atorwastatyny: 0,74), podczas jednoczesnego podawania kolestypolu z atorwastatyną. Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedy atorwastatyna i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowano każdy lek osobno.²⁴

Kwas fusydowy: Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone gdy podawany ogólnoustrojowo kwas fusydowy jest stosowany jednocześnie ze statynami. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących to skojarzenie leków. Jeśli podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na cały okres przyjmowania kwasu fusydowego.²⁵

Kolchicyna: Chociaż nie przeprowadzono badań interakcji pomiędzy atorwastatyną i kolchicyną, zgłaszano przypadki miopatii podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny i kolchicyny, dlatego należy zachować ostrożność przy przepisywaniu atorwastatyny z kolchicyną.²⁶

Wpływ atorwastatyny na inne jednocześnie stosowane produkty lecznicze

Digoksyna: Wielokrotne podawanie digoksyny jednocześnie z atorwastatyną w dawce 10 mg powodowało nieznaczne zwiększenie stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym. Należy odpowiednio monitorować pacjentów stosujących digoksynę.²⁷

Doustne środki antykoncepcyjne: Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu.²⁸

Warfaryna: W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów leczonych długotrwale warfaryną, jednoczesne podanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę spowodowało niewielkie (o około 1,7 sekundy) skrócenie czasu protrombinowego podczas pierwszych 4 dni stosowania. Wyniki powróciły do wartości prawidłowych w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną. Pomimo, że zgłaszano jedynie bardzo rzadkie przypadki istotnych klinicznie interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi, u pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny należy oznaczyć czas protrombinowy przed rozpoczęciem stosowania atorwastatyny i z odpowiednią częstością podczas początkowego okresu leczenia, w celu potwierdzenia, że nie występuje znacząca zmiana tego parametru. Po potwierdzeniu stabilnych wartości czasu protrombinowego, następne pomiary można wykonywać w odstępach zwykle zalecanych dla pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny. W przypadku zmiany dawki lub odstawienia atorwastatyny należy powtórzyć to postępowanie. Stosowanie atorwastatyny nie było związane z krwawieniami lub zmianami wartości czasu protrombinowego u pacjentów niestosujących leków przeciwzakrzepowych.²⁹

Interakcje leku Amlator z alkoholem

Spożywanie alkoholu podczas leczenia produktem Amlator może potencjalnie zwiększać ryzyko działań niepożądanych związanych z wątrobą. Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie głównie przez cytochrom P450 3A4, a alkohol może wpływać na aktywność tego enzymu. Ponadto, zarówno atorwastatyna, jak i alkohol mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne, co przy jednoczesnym stosowaniu może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby.³⁰

Alkohol może również nasilać działanie hipotensyjne amlodypiny, co może prowadzić do nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego. U pacjentów leczonych produktem Amlator zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu, a w przypadku jego spożywania – zachowanie szczególnej ostrożności ze względu na możliwość wystąpienia zawrotów głowy, omdleń lub innych objawów związanych z hipotensją.³¹

Tabela interakcji leku Amlator

Kliniczne znaczenie interakcji

Podczas stosowania produktu Amlator należy zwrócić szczególną uwagę na potencjalne interakcje wynikające z obecności dwóch substancji czynnych – atorwastatyny oraz amlodypiny. Najistotniejsze klinicznie interakcje dotyczą jednoczesnego podawania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, które mogą znacząco zwiększać stężenie obu substancji czynnych w osoczu.³²

Szczególnie niebezpieczne mogą być interakcje zwiększające ryzyko miopatii i rabdomiolizy (np. z fibratami, ezetymibem, kwasem fusydowym) oraz te, które mogą prowadzić do nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania produktu Amlator z lekami wchodzącymi w istotne interakcje, zaleca się dostosowanie dawki, prowadzenie ścisłego monitorowania pacjenta lub, w niektórych przypadkach, unikanie takiego skojarzenia.³³