Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Adriblastina PFS

Produkt Adriblastina PFS (doksorubicyny chlorowodorek) jako lek cytotoksyczny powinien być podawany wyłącznie pod nadzorem lekarzy posiadających doświadczenie w stosowaniu leczenia przeciwnowotworowego. Terapię można rozpocząć dopiero po ustąpieniu objawów toksycznych wcześniejszego leczenia cytotoksycznego, takich jak zapalenie jamy ustnej, neutropenia, małopłytkowość czy uogólnione zakażenia.¹

Należy uwzględnić, że klirens układowy leku jest zmniejszony u pacjentów otyłych (>130% prawidłowej masy ciała), co może wpływać na dawkowanie.²

Kardiotoksyczność

Kardiotoksyczność stanowi istotne ryzyko związane z leczeniem antracyklinami i może manifestować się jako zdarzenia wczesne (ostre) lub późne (opóźnione).³

Zdarzenia wczesne (ostre)

Wczesna kardiotoksyczność doksorubicyny obejmuje głównie tachykardię zatokową i/lub nieprawidłowości w EKG, takie jak nieswoiste zmiany odcinka ST lub załamka T. Obserwowano również tachyarytmie (przedwczesne skurcze komorowe, częstoskurcz komorowy), bradykardię oraz blok przedsionkowo-komorowy i blok odnogi pęczka Hisa. Te objawy zwykle nie wiążą się z późniejszym rozwojem opóźnionej kardiotoksyczności, rzadko mają znaczenie kliniczne i zazwyczaj nie wymagają przerwania leczenia.⁴

Zdarzenia późne (opóźnione)

Opóźniona kardiotoksyczność zazwyczaj rozwija się w późnej fazie leczenia lub w ciągu 2-3 miesięcy po zakończeniu terapii. Należy jednak pamiętać, że powikłania mogą wystąpić również kilka miesięcy, a nawet lat po zakończeniu leczenia. Kardiomiopatia objawia się zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) i/lub objawami zastoinowej niewydolności serca (CHF), takimi jak:⁵

• duszność
• obrzęk płuc
• obrzęki w dolnych partiach ciała
• powiększenie serca i wątroby
• skąpomocz
• wodobrzusze
• wysięk opłucnowy
• rytm cwałowy

Opisywano również działania podostre, takie jak zapalenie osierdzia i/lub zapalenie mięśnia sercowego. Zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca stanowi najcięższą postać kardiomiopatii indukowanej antracyklinami i jest działaniem toksycznym ograniczającym maksymalną dawkę skumulowaną.⁶

Monitorowanie funkcji serca

Przed rozpoczęciem leczenia Adriblastiną PFS należy ocenić czynność serca oraz monitorować ją w trakcie terapii, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia ciężkiej niewydolności serca. Ryzyko to można zmniejszyć poprzez regularne monitorowanie LVEF oraz natychmiastowe przerwanie leczenia przy pierwszych objawach zaburzeń czynności serca.⁷

Do odpowiednich metod powtarzanej oceny czynności serca należą:⁸

• angiografia bramkowana z zastosowaniem radionuklidu (MUGA)
• echokardiografia (ECHO)

Zaleca się wyjściową ocenę czynności serca z wykonaniem EKG lub badaniem MUGA/ECHO, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka kardiotoksyczności. Ocenę LVEF należy powtarzać w badaniach MUGA lub ECHO, zwłaszcza przy zwiększeniu dawki skumulowanej antracyklin. Istotne jest stosowanie tej samej techniki badania przez cały okres obserwacji.⁹

Ryzyko zastoinowej niewydolności serca

Prawdopodobieństwo wystąpienia zastoinowej niewydolności serca szacowane na 1-2% przy dawce skumulowanej 300 mg/m² pc. stopniowo wzrasta przy zwiększeniu całkowitej dawki skumulowanej do 450-550 mg/m² pc. Przy dawkach powyżej 450-550 mg/m² pc. ryzyko zastoinowej niewydolności serca znacząco wzrasta – dlatego nie zaleca się przekraczania maksymalnej dawki skumulowanej 550 mg/m² pc.¹⁰

Czynniki ryzyka kardiotoksyczności

Do czynników zwiększających ryzyko kardiotoksyczności należą:¹¹

• aktywna lub utajona choroba sercowo-naczyniowa
• wcześniejsza lub równoczesna radioterapia na okolice śródpiersia i/lub osierdzia
• wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenedionami
• równoczesne stosowanie leków upośledzających kurczliwość mięśnia sercowego lub działających kardiotoksycznie (np. trastuzumab)
• wiek powyżej 70 lat

Nie należy podawać antracyklin, w tym doksorubicyny, w skojarzeniu z innymi substancjami kardiotoksycznymi, chyba że czynność serca pacjenta jest ściśle monitorowana.¹²

Kardiotoksyczność a stosowanie trastuzumabu

U pacjentów otrzymujących antracykliny po zakończeniu leczenia innymi substancjami kardiotoksycznymi, szczególnie tymi z długim okresem półtrwania (np. trastuzumab), może wystąpić zwiększone ryzyko rozwoju kardiotoksyczności. Trastuzumab może utrzymywać się w krwiobiegu do 7 miesięcy, dlatego jeśli to możliwe, należy unikać terapii antracyklinami przez okres do 7 miesięcy od zakończenia podawania trastuzumabu. Jeżeli nie jest to możliwe, czynność serca pacjenta powinna być ściśle monitorowana.¹³

Kardiotoksyczność po zastosowaniu Adriblastiny PFS może wystąpić także przy mniejszych dawkach skumulowanych, niezależnie od czynników ryzyka. Dzieci i młodzież są szczególnie narażone na podwyższone ryzyko kardiotoksyczności. U kobiet ryzyko może być większe niż u mężczyzn.¹⁴

Toksyczność Adriblastiny PFS i innych antracyklin lub antracenedionów ma charakter kumulatywny.¹⁵

Toksyczność hematologiczna

Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, Adriblastina PFS może powodować supresję szpiku kostnego. Przed każdym cyklem leczenia oraz podczas każdego cyklu należy wykonywać badania hematologiczne, w tym morfologię krwi z rozmazem.¹⁶

Głównym hematologicznym działaniem toksycznym jest zależna od dawki, odwracalna leukopenia i/lub granulocytopenia (neutropenia) – to najczęstsze ograniczające dawkowanie ostre działanie toksyczne leku. Leukopenia i neutropenia zazwyczaj osiągają maksymalne nasilenie między 10. a 14. dniem po podaniu preparatu, a liczba leukocytów i/lub neutrofilów w większości przypadków wraca do normy do 21. dnia. Mogą również wystąpić małopłytkowość i niedokrwistość.¹⁷

Kliniczne następstwa ciężkiej supresji szpiku mogą obejmować:¹⁸

• gorączkę
• zakażenia
• posocznicę
• wstrząs septyczny
• krwawienia
• niedotlenienie tkanek
• zgon

Wtórna białaczka

U pacjentów leczonych antracyklinami (w tym doksorubicyną) opisywano wtórną białaczkę z fazą preleukemiczną lub bez niej. Wtórna białaczka występuje częściej, gdy:¹⁹

• leki te są podawane jednocześnie ze środkami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA
• jednocześnie stosowana jest radioterapia
• pacjenci byli wcześniej intensywnie leczeni lekami cytotoksycznymi
• dawki antracyklin były zwiększane

W przypadku białaczek wtórnych okres utajenia może trwać 1-3 lata.²⁰

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Adriblastina PFS może powodować wymioty. Zwykle wkrótce po podaniu leku występuje zapalenie błon śluzowych i/lub zapalenie jamy ustnej, które w ciężkich przypadkach po kilku dniach może przejść w owrzodzenia błon śluzowych. U większości pacjentów to działanie niepożądane ustępuje do trzeciego tygodnia leczenia.²¹

U pacjentów z ostrą białaczką nielimfatyczną otrzymujących polichemioterapię składającą się z doksorubicyny i cytarabiny podawanych przez trzy kolejne dni, może wystąpić owrzodzenie i martwica okrężnicy, która może prowadzić do zagrażających życiu powikłań krwotocznych lub infekcyjnych.²²

Czynność wątroby

Główną drogą eliminacji Adriblastiny PFS jest wątroba i układ żółciowy. Przed rozpoczęciem leczenia oraz w jego trakcie należy kontrolować stężenie bilirubiny w osoczu. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny lek może być wolniej usuwany z organizmu, co może nasilać jego ogólne działania toksyczne.²³

W przypadku pacjentów z podwyższonym stężeniem bilirubiny zaleca się stosowanie mniejszych dawek. Nie należy podawać Adriblastiny PFS pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby.²⁴

Działania w miejscu wstrzyknięcia

Wstrzyknięcie do niewielkiego naczynia krwionośnego lub powtarzające się wstrzyknięcia do tej samej żyły mogą prowadzić do stwardnienia żyły. Przestrzeganie zalecanych procedur podawania leku pozwala zminimalizować ryzyko wystąpienia zapalenia żył i/lub zakrzepowego zapalenia żył w miejscu wstrzyknięcia.²⁵

Wynaczynienie

Wynaczynienie Adriblastiny PFS podczas wstrzyknięcia dożylnego może spowodować miejscowy ból, ciężkie uszkodzenia tkanek (powstawanie pęcherzy, ciężkie zapalenie tkanki podskórnej) oraz martwicę. Jeżeli podczas podawania dożylnego leku wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe wynaczynienia, należy natychmiast przerwać wlew.²⁶

Zespół lizy guza

Adriblastina PFS może indukować hiperurykemię w wyniku nasilonego katabolizmu puryn towarzyszącego szybkiemu rozpadowi komórek nowotworowych po podaniu leku (zespół lizy guza). Po leczeniu początkowym należy ocenić stężenie kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny we krwi.²⁷

Do profilaktyki zespołu lizy guza zaleca się:²⁸

• nawodnienie
• alkalizację moczu
• profilaktyczne podawanie allopurinolu

Interakcje z innymi terapiami

Adriblastina PFS może zwiększać toksyczność innych leków przeciwnowotworowych. Obserwowano:²⁹

• zaostrzenie indukowanego cyklofosfamidem krwotocznego zapalenia pęcherza
• nasilenie hepatotoksyczności 6-merkaptopuryny
• nasilenie toksyczności indukowanej radioterapią (dotyczącej mięśnia sercowego, błon śluzowych, skóry i wątroby)

Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, podczas stosowania Adriblastiny PFS obserwowano powikłania zakrzepowo-zatorowe, takie jak zakrzepica żył i zatorowość płucna, która w niektórych przypadkach prowadziła do zgonu.³⁰

Po podaniu Adriblastiny PFS może wystąpić czerwonawe zabarwienie moczu utrzymujące się 1-2 dni, co nie jest objawem niepokojącym.³¹

Toksyczność zarodkowo-płodowa

Doksorubicyna może wykazywać działanie genotoksyczne. Zarówno u mężczyzn jak i kobiet wymagane jest stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez pewien okres po jego zakończeniu. Pacjentów planujących posiadanie dzieci po zakończeniu terapii należy w razie potrzeby skierować na konsultację genetyczną.³²

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Produkt leczniczy Adriblastina PFS zawiera sód w następujących ilościach:³³