Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych doksorubicyny

Doksorubicyna, substancja czynna produktu leczniczego Adriblastina PFS (2 mg/ml), jest lekiem przeciwnowotworowym z grupy antracyklin, którego właściwości farmakokinetyczne determinują jego działanie terapeutyczne oraz profil bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis farmakokinetyki doksorubicyny w zakresie dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, z uwzględnieniem specyficznych grup pacjentów.¹

Dystrybucja doksorubicyny w organizmie

Dystrybucja doksorubicyny charakteryzuje się dwufazowym profilem. W pierwszej fazie występuje bardzo szybkie rozprowadzenie leku w tkankach, co potwierdza krótki okres półtrwania wynoszący około 5 minut. Druga faza cechuje się powolnym uwalnianiem doksorubicyny z tkanek, co przekłada się na wydłużony końcowy okres półtrwania, wahający się od 20 do 48 godzin.²

Objętość dystrybucji w stanie równowagi jest znaczna i wynosi od 809 do 1214 l/m², co wskazuje na intensywny wychwyt leku przez tkanki. Doksorubicyna oraz jej główny metabolit, doksorubicynol, wiążą się z białkami osocza w stopniu wynoszącym około 74-76%. Co istotne, stopień wiązania z białkami pozostaje niezależny od stężenia doksorubicyny w osoczu do wartości 1,1 μg/ml.³

Przenikanie przez bariery biologiczne

Doksorubicyna wykazuje zdolność do przenikania do mleka matki. W badaniu u pacjentki karmiącej piersią stwierdzono, że maksymalne stężenie doksorubicyny w mleku po 24 godzinach od rozpoczęcia leczenia było około 4,4 razy wyższe niż odpowiednie stężenie w osoczu. Obecność leku w mleku matki utrzymywała się do 72 godzin po podaniu doksorubicyny w dawce 70 mg/m² pc. w postaci 15-minutowych wlewów dożylnych (równocześnie z cisplatyną w dawce 100 mg/m² pc. w postaci 26-godzinnego wlewu dożylnego).⁴

Po 24 godzinach maksymalne stężenie doksorubicynolu (metabolitu doksorubicyny) w mleku wynosiło 0,11 μg/ml, a jego AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) w okresie do 24 godzin osiągnęło wartość 9,0 μg × h/ml, podczas gdy AUC doksorubicyny wynosiło 5,4 μg × h/ml.⁵

Istotną cechą doksorubicyny jest fakt, że nie przechodzi ona przez barierę krew-mózg, co ogranicza jej działanie na ośrodkowy układ nerwowy.⁶

Metabolizm doksorubicyny

Doksorubicyna podlega różnym procesom metabolicznym w organizmie. Główne szlaki przemian obejmują redukcję enzymatyczną w pozycji 7. cząsteczki oraz odszczepienie reszty cukrowej daunozaminy, co prowadzi do powstawania aglikonów. Procesowi temu towarzyszy generowanie wolnych rodników, które mogą lokalnie przyczyniać się do kardiotoksycznego działania leku.⁷

Doksorubicynol (DOX-OL), główny metabolit doksorubicyny, charakteryzuje się dystrybucją w organizmie ograniczaną szybkością jego powstawania. Okres półtrwania doksorubicynolu w fazie końcowej jest zbliżony do okresu półtrwania doksorubicyny. Względna ekspozycja na DOX-OL w porównaniu do doksorubicyny, wyrażona stosunkiem AUC DOX-OL do AUC doksorubicyny, mieści się w zakresie od 0,4 do 0,6.⁸

Eliminacja doksorubicyny

Klirens osoczowy doksorubicyny wynosi od 324 do 809 ml/min/m². Lek jest eliminowany z osocza głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego i wydalania z żółcią. W ciągu 5 dni około 40% podanej dawki można wykryć w żółci, natomiast jedynie 5-12% leku i jego metabolitów pojawia się w tym samym okresie w moczu.⁹

Doksorubicynol jest wydalany z moczem w niewielkim stopniu – mniej niż 3% podanej dawki doksorubicyny jest odzyskiwane w postaci DOX-OL w ciągu 7 dni od podania.<sup data-drug="Adriblastina PFS" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W moczu odzyskiwano 10

Farmakokinetyka doksorubicyny w szczególnych populacjach pacjentów

Wpływ otyłości na farmakokinetykę

U otyłych kobiet o masie ciała przekraczającej 130% idealnej masy ciała obserwuje się znaczące zmniejszenie klirensu układowego doksorubicyny. W porównaniu do kobiet o prawidłowej masie ciała (poniżej 115% masy idealnej), u otyłych pacjentek stwierdzono istotne zmniejszenie klirensu bez zmiany objętości dystrybucji.¹¹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u 60 dzieci i młodzieży w wieku od 2 miesięcy do 20 lat, którym podawano doksorubicynę w dawkach od 10 do 75 mg/m² pc., wykazały, że średni klirens leku wynosił 1443 ± 114 ml/min/m². Dalsze analizy ujawniły zróżnicowanie klirensu w zależności od wieku:

• U dzieci powyżej 2. roku życia (52 pacjentów) klirens był podwyższony i wynosił 1540 ml/min/m² w porównaniu do dorosłych¹²
• U dzieci poniżej 2. roku życia stwierdzono obniżony klirens wynoszący 813 ml/min/m², który był zbliżony do wartości obserwowanych u dorosłych¹³

Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku

Na podstawie przeprowadzonych ocen farmakokinetycznych u pacjentów w wieku ≥65 lat nie stwierdzono konieczności dostosowywania dawki doksorubicyny wyłącznie na podstawie wieku.¹⁴

Wpływ płci na farmakokinetykę

Badanie kliniczne z udziałem 6 mężczyzn i 21 kobiet, którzy wcześniej nie byli leczeni antracyklinami, wykazało istotne różnice w farmakokinetyce doksorubicyny zależne od płci:

• Mediana klirensu doksorubicyny u mężczyzn była znacząco wyższa niż u kobiet (1088 ml/min/m² wobec 433 ml/min/m²)¹⁵
• Okres półtrwania doksorubicyny w fazie końcowej był dłuższy u mężczyzn (54 godziny) niż u kobiet (35 godzin)¹⁶

Wpływ rasy na farmakokinetykę

Wpływ przynależności rasowej na farmakokinetykę doksorubicyny nie został dotychczas oceniony w badaniach klinicznych.¹⁷

Farmakokinetyka u pacjentów z niewydolnością wątroby

U pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby obserwuje się zmniejszenie klirensu zarówno doksorubicyny, jak i jej metabolitu doksorubicynolu, co może prowadzić do zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej na lek.¹⁸

Farmakokinetyka u pacjentów z niewydolnością nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę doksorubicyny nie został dotychczas systematycznie zbadany.¹⁹