Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat niebezpieczeństw oraz środków ostrożności, jakie należy zastosować podczas leczenia pacjentów ewerolimusem (Aderolio). Lekarz przepisujący lek powinien dokładnie zapoznać się z tymi informacjami, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.¹

Postępowanie w immunosupresji

Ewerolimus w badaniach klinicznych stosowano łącznie z cyklosporyną w mikroemulsji, bazyliksymabem lub takrolimusem i kortykosteroidami. Należy podkreślić, że nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących połączenia ewerolimusu z innymi lekami immunosupresyjnymi, szczególnie u pacjentów z dużym ryzykiem immunologicznym.²

Szczególną ostrożność zaleca się podczas stosowania indukcji tymoglobuliną (króliczą globuliną antytymocytarną) w połączeniu ze schematem leczenia zawierającym ewerolimus, cyklosporynę i kortykosteroidy. W badaniu klinicznym A2310 u pacjentów po przeszczepieniu serca zaobserwowano zwiększoną częstość ciężkich zakażeń, w tym zakończonych zgonem, w ciągu pierwszych trzech miesięcy po transplantacji w grupie pacjentów, którzy otrzymali indukcję króliczą globuliną antytymocytarną.³

Ciężkie zakażenia i zakażenia oportunistyczne

Pacjenci poddani leczeniu immunosupresyjnemu, w tym ewerolimusem, mają zwiększone ryzyko wystąpienia zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych). Do takich zakażeń należą:⁴

• Nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK
• Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) związana z zakażeniem wirusem JC

Powyższe zakażenia często wiążą się z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych stanów. Lekarz powinien uwzględnić je w diagnostyce różnicowej u pacjentów z zahamowaną czynnością układu immunologicznego, pogarszającą się czynnością nerek lub objawami neurologicznymi. U pacjentów leczonych ewerolimusem raportowano przypadki zakażeń i posocznicy zakończone zgonem.⁵

Profilaktyka przeciwdrobnoustrojowa

W badaniach klinicznych dotyczących ewerolimusu zalecano zastosowanie profilaktyki przeciwdrobnoustrojowej przeciwko:

• zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis jiroveci (dawniej carinii)
• zakażeniom wywołanym przez wirusa cytomegalii (CMV)

Profilaktykę należy stosować szczególnie u pacjentów po transplantacji z grupy zwiększonego ryzyka rozwoju zakażeń oportunistycznych.⁶

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe kontrolowanie minimalnego stężenia ewerolimusu w pełnej krwi (C₀) i odpowiednie dostosowanie dawki leku. U tych pacjentów okres półtrwania ewerolimusu jest wydłużony, dlatego po rozpoczęciu leczenia lub modyfikacji dawki należy monitorować stężenie terapeutyczne leku aż do osiągnięcia stabilnych wartości.⁷

Interakcje lekowe

Interakcje z doustnymi substratami CYP3A4

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ewerolimusu i doustnych substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym. Dotyczy to takich leków jak:

• pimozyd
• terfenadyna
• astemizol
• cyzapryd
• chinidyna
• pochodne alkaloidów sporyszu

Przy równoczesnym stosowaniu ewerolimusu z wymienionymi substancjami należy monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia działań niepożądanych opisanych w ChPL substratów CYP3A4.⁸

Interakcje z silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 i (lub) glikoproteiną P (PgP)

Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P (takich jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna, rytonawir) może zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi i nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.⁹

Podobnie, jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 i (lub) PgP (takich jak ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina) nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.¹⁰

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z induktorami lub inhibitorami CYP3A4 lub PgP, zaleca się kontrolowanie minimalnego stężenia ewerolimusu we krwi pełnej oraz stanu klinicznego pacjenta zarówno w trakcie ich jednoczesnego podawania, jak i po przerwaniu leczenia. Może być konieczna modyfikacja dawki ewerolimusu.¹¹

Chłoniaki i inne nowotwory złośliwe

U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne, w tym ewerolimus, istnieje zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry. Wydaje się, że ryzyko to związane jest bardziej z czasem trwania i intensywnością immunosupresji niż z zastosowaniem konkretnego leku.¹²

Należy regularnie kontrolować, czy u pacjentów nie rozwijają się nowotwory skóry i zalecić im ograniczenie ekspozycji na promieniowanie UV i światło słoneczne oraz stosowanie odpowiednich filtrów przeciwsłonecznych.¹³

Hiperlipidemia

Jednoczesne stosowanie ewerolimusu i cyklosporyny w mikroemulsji lub takrolimusu u pacjentów po przeszczepieniu wiązało się ze zwiększeniem stężenia cholesterolu i triglicerydów w surowicy. Należy monitorować parametry lipidowe u pacjentów otrzymujących ewerolimus i w razie konieczności zastosować leki hipolipemizujące oraz modyfikację diety.¹⁴

U pacjentów z rozpoznaną hiperlipidemią należy ocenić stosunek ryzyka do korzyści przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego zawierającego ewerolimus. Podobnie, u pacjentów z ciężką, oporną na leczenie hiperlipidemią należy ponownie rozważyć stosunek ryzyka do korzyści z dalszego leczenia ewerolimusem.¹⁵

U pacjentów otrzymujących inhibitory reduktazy HMG-CoA i (lub) fibraty należy monitorować, czy nie rozwija się rabdomioliza i inne działania niepożądane opisane w ChPL stosowanych produktów leczniczych.¹⁶

Obrzęk naczynioruchowy

Stosowanie ewerolimusu wiązało się z wystąpieniem obrzęku naczynioruchowego. W większości zgłoszonych przypadków pacjenci otrzymywali jednocześnie inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI).¹⁷

Zaburzenia czynności nerek wywołane przez ewerolimus i inhibitor kalcyneuryny

U pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca ewerolimus stosowany z pełną dawką cyklosporyny zwiększa ryzyko zaburzeń czynności nerek. W celu uniknięcia takich zaburzeń konieczne jest zmniejszenie dawki cyklosporyny stosowanej jednocześnie z ewerolimusem.¹⁸

U pacjentów ze zwiększonym stężeniem kreatyniny w surowicy należy rozważyć odpowiednie zmiany w schemacie leczenia immunosupresyjnego, a zwłaszcza zmniejszenie dawki cyklosporyny.¹⁹

W badaniu z udziałem pacjentów po przeszczepieniu wątroby nie stwierdzono, aby ewerolimus podawany podczas zmniejszonej ekspozycji na takrolimus pogarszał czynność nerek w porównaniu z takrolimusem w standardowej ekspozycji bez ewerolimusu.²⁰

U wszystkich pacjentów zaleca się regularne kontrolowanie czynności nerek. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych o znanym niekorzystnym działaniu na czynność nerek.²¹

Białkomocz

Stosowanie ewerolimusu z inhibitorami kalcyneuryny u biorców przeszczepów wiązało się ze zwiększonym białkomoczem. Ryzyko to zwiększa się przy wyższych stężeniach ewerolimusu we krwi.²²

U pacjentów po przeszczepieniu nerki z lekkim białkomoczem, otrzymujących podtrzymujące leczenie immunosupresyjne z zastosowaniem inhibitora kalcyneuryny (CNI), zgłaszano nasilenie białkomoczu po zastąpieniu CNI ewerolimusem. Białkomocz ustępował po przerwaniu stosowania ewerolimusu i ponownym zastosowaniu CNI. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności zmiany z CNI na ewerolimus u tych pacjentów. Należy kontrolować, czy u pacjentów otrzymujących produkt Aderolio nie występuje białkomocz.²³

Zakrzepica w przeszczepionej nerce

Zgłaszano zwiększone ryzyko zakrzepicy w naczyniach tętniczych i żylnych nerki, prowadzącej do utraty przeszczepu, najczęściej w ciągu pierwszych 30 dni po transplantacji.²⁴

Zaburzenia gojenia się ran

Podobnie jak inne inhibitory mTOR, ewerolimus może zaburzać proces gojenia się ran, zwiększając częstość powikłań po przeszczepieniu, takich jak:²⁵

• rozchodzenie się brzegów rany
• gromadzenie się płynu
• zakażenie rany

Powikłania te mogą wymagać dalszej interwencji chirurgicznej. U pacjentów po przeszczepieniu nerki najczęściej zgłaszanym zdarzeniem jest torbiel limfatyczna, która częściej występuje u osób z większym wskaźnikiem masy ciała. Wysięk osierdziowy i opłucnowy występuje ze zwiększoną częstością u pacjentów po przeszczepieniu serca, a przepukliny pooperacyjne u pacjentów po przeszczepieniu wątroby.²⁶

Mikroangiopatia zakrzepowa/zakrzepowa plamica małopłytkowa/zespół hemolityczno-mocznicowy

Jednoczesne stosowanie ewerolimusu i inhibitora kalcyneuryny (CNI) może zwiększać ryzyko wywołanych przez CNI zespołu hemolityczno-mocznicowego, zakrzepowej plamicy małopłytkowej oraz mikroangiopatii zakrzepowej.²⁷

Szczepienia

Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, a szczepienia wykonywane w trakcie stosowania leków immunosupresyjnych, w tym ewerolimusu, mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje.²⁸

Choroby śródmiąższowe płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc

Rozpoznanie choroby śródmiąższowej płuc (ILD) należy rozważyć u pacjentów z objawami wskazującymi na infekcyjne zapalenie płuc, ale nieodpowiadających na antybiotykoterapię oraz u pacjentów, u których wyniki odpowiednich badań wykluczyły infekcyjne, nowotworowe i inne niezwiązane z lekiem czynniki etiologiczne.²⁹

U pacjentów otrzymujących ewerolimus zgłaszano przypadki ILD, ustępującej na ogół po odstawieniu leku, z leczeniem glikokortykosteroidami lub bez nich. Odnotowano jednak również przypadki zakończone zgonem.³⁰

Wystąpienie cukrzycy

Wykazano, że u biorców przeszczepów ewerolimus zwiększa ryzyko wystąpienia cukrzycy. U pacjentów leczonych produktem Aderolio należy ściśle kontrolować stężenie glukozy we krwi.³¹

Niepłodność mężczyzn

Istnieją doniesienia literaturowe o przypadkach odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR. Ponieważ badania niekliniczne toksykologiczne wykazały, że ewerolimus może zmniejszać spermatogenezę, niepłodność mężczyzn należy brać pod uwagę jako potencjalne ryzyko związane z długotrwałym leczeniem produktem Aderolio.³²

Ryzyko nietolerancji substancji pomocniczych

Produkt Aderolio zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³³