Właściwości farmakodynamiczne
Aderolio 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ewerolimus należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako selektywne leki immunosupresyjne, którym przypisany jest kod ATC: L04AA18. Lek ten charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania oraz szerokim spektrum właściwości farmakodynamicznych o kluczowym znaczeniu w terapii immunosupresyjnej po przeszczepieniach narządów.¹

Mechanizm działania

Ewerolimus funkcjonuje jako inhibitor sygnału proliferacji, wykazując zdolność do zapobiegania odrzucaniu przeszczepu, co zostało potwierdzone w modelach przeszczepów allogenicznych u gryzoni i naczelnych (z wyłączeniem ludzi). Jego działanie immunosupresyjne polega na hamowaniu proliferacji limfocytów T aktywowanych antygenem, a w konsekwencji zapobieganiu ich ekspansji klonalnej. Proces ten zachodzi poprzez blokowanie działania interleukin specyficznych dla limfocytów T, takich jak interleukina-2 i interleukina-15.²

Na poziomie komórkowym, ewerolimus hamuje wewnątrzkomórkowy szlak sygnałowy, który jest inicjowany w momencie wiązania czynników wzrostu limfocytów z odpowiednimi receptorami. W warunkach fizjologicznych szlak ten prowadzi do proliferacji komórek, jednak blokada tego sygnału przez ewerolimus skutkuje zatrzymaniem komórek w fazie G1 cyklu komórkowego.³

Mechanizm molekularny

Na poziomie molekularnym mechanizm działania ewerolimusu opiera się na tworzeniu kompleksu z białkiem cytoplazmatycznym FKBP-12. W obecności ewerolimusu dochodzi do zahamowania fosforylacji kinazy p70 S6, która w warunkach normalnych jest stymulowana przez czynniki wzrostu. Proces fosforylacji tej kinazy pozostaje pod kontrolą białka FRAP (znanego również jako mTOR). Kompleks ewerolimus-FKBP-12 wiąże się z FRAP, zaburzając jego czynność regulatorową.⁴

FRAP pełni funkcję głównego białka regulatorowego w procesach metabolizmu komórek, ich wzrostu i proliferacji. Zaburzenie czynności tego białka wyjaśnia mechanizm zatrzymania cyklu komórkowego wywołanego przez ewerolimus.⁵

Porównanie z innymi lekami immunosupresyjnymi

Istotną cechą ewerolimusu jest odmienny mechanizm działania w porównaniu z cyklosporyną. Badania niekliniczne z przeszczepami allogenicznymi dowiodły, że połączenie ewerolimusu i cyklosporyny wykazuje większą skuteczność niż zastosowanie każdej z tych substancji w monoterapii.⁶

Szerokie spektrum działania

Działanie farmakodynamiczne ewerolimusu nie ogranicza się wyłącznie do limfocytów T. Wykazuje on ogólne działanie hamujące na stymulowaną przez czynniki wzrostu proliferację komórek krwiotwórczych i niekrwiotwórczych, w tym na proliferację komórek mięśni gładkich naczyń.⁷

Szczególnie istotne klinicznie jest hamowanie proliferacji mięśni gładkich naczyń, która w warunkach patologicznych jest stymulowana przez uszkodzenie komórek śródbłonka, prowadząc do wytworzenia nowej błony wewnętrznej naczynia. Proces ten odgrywa kluczową rolę w patogenezie przewlekłego odrzucania przeszczepu. Badania niekliniczne z zastosowaniem ewerolimusu wykazały skuteczne zahamowanie powstawania nowej błony wewnętrznej naczynia u szczurów po allogenicznym przeszczepieniu aorty.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne – przeszczepienie nerki

Skuteczność i bezpieczeństwo ewerolimusu w profilaktyce odrzucania przeszczepu nerki zostały potwierdzone w szeregu badań klinicznych III fazy. Poniżej przedstawiono najważniejsze dane z tych badań.

Badania B201 i B251

W dwóch kluczowych badaniach klinicznych III fazy (B201 i B251) oceniano ewerolimus w stałych dawkach 1,5 mg na dobę i 3 mg na dobę w połączeniu ze standardowymi dawkami cyklosporyny w mikroemulsji i kortykosteroidami. Badania przeprowadzono u dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo, a jako lek porównawczy zastosowano mykofenolan mofetylu (MMF) w dawce 1 g dwa razy na dobę.⁹

Pierwszorzędowe złożone punkty końcowe obejmowały:

• niepowodzenie leczenia (ostre odrzucanie przeszczepu potwierdzone w biopsji, utrata przeszczepu, zgon lub utrata pacjenta dla dalszej obserwacji) po 6 miesiącach
• utrata przeszczepu, zgon lub utrata pacjenta dla dalszej obserwacji po 12 miesiącach

W obu badaniach ewerolimus nie wykazał zasadniczo gorszej skuteczności w porównaniu z MMF.¹⁰

Częstość ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji po 6 miesiącach w badaniu B201 wynosiła 21,6%, 18,2% i 23,5%, odpowiednio w grupach otrzymujących ewerolimus w dawce 1,5 mg na dobę, ewerolimus w dawce 3 mg na dobę i MMF. W badaniu B251 częstości te wyniosły, odpowiednio, 17,1%, 20,1% i 23,5%.¹¹

Wpływ na funkcję nerki

W trakcie badań zaobserwowano, że u pacjentów otrzymujących ewerolimus w połączeniu z pełną dawką cyklosporyny w mikroemulsji częściej występowała zmniejszona czynność przeszczepu allogenicznego ze zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy, w porównaniu do pacjentów otrzymujących MMF. Obserwacja ta wskazuje, że ewerolimus wzmacnia działanie nefrotoksyczne cyklosporyny.¹²

Późniejsza analiza stężenia i farmakodynamiki leku wykazała, że zmniejszenie ekspozycji na cyklosporynę nie wpływa negatywnie na czynność nerek, a skuteczność terapii jest zachowana, jeśli minimalne stężenie ewerolimusu we krwi utrzymuje się powyżej 3 ng/ml.¹³

Badania A2306 i A2307

Wyniki dwóch kolejnych badań III fazy (A2306 i A2307, z udziałem odpowiednio 237 i 256 pacjentów) potwierdziły skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ewerolimusu w dawce dobowej 1,5 mg i 3 mg. W badaniach tych stosowano dawki początkowe, które następnie modyfikowano na podstawie docelowego stężenia minimalnego ≥3 ng/ml, w skojarzeniu ze zmniejszoną ekspozycją na cyklosporynę. W obu badaniach czynność nerek została zachowana bez zaburzenia skuteczności, jednak należy zaznaczyć, że w tych badaniach nie było grupy porównawczej, która nie otrzymywała ewerolimusu.¹⁴

Badanie A2309

Szczególnie istotne dane uzyskano z wieloośrodkowego, randomizowanego, otwartego, kontrolowanego badania III fazy A2309, w którym uczestniczyło 833 biorców przeszczepu nerki de novo. Pacjentów przydzielono losowo do jednej z trzech grup terapeutycznych:

• dwie grupy otrzymujące schematy leczenia z ewerolimusem w różnych dawkach, w skojarzeniu z cyklosporyną w zmniejszonej dawce
• grupa kontrolna otrzymująca standardowy schemat leczenia mykofenolanem sodu (MPA) z cyklosporyną

Okres leczenia wynosił 12 miesięcy. Wszyscy pacjenci otrzymali terapię indukcyjną bazyliksymabem przed przeszczepieniem oraz w 4. dniu po przeszczepieniu. W razie konieczności po przeszczepieniu podawano steroidy.¹⁵

W grupach otrzymujących ewerolimus stosowano następujący schemat dawkowania:

• dawki początkowe wynosiły 1,5 mg/dobę lub 3 mg/dobę, podawane w dwóch dawkach podzielonych
• od dnia 5. dawki modyfikowano tak, by utrzymywać docelowe minimalne stężenia ewerolimusu we krwi w zakresie odpowiednio 3-8 ng/ml i 6-12 ng/ml

W grupie kontrolnej dawka mykofenolanu sodu wynosiła 1,44 g na dobę. We wszystkich grupach dawki cyklosporyny dostosowywano w celu utrzymania docelowego minimalnego stężenia we krwi zgodnie z protokołem badania.¹⁶

Wyniki badania wykazały, że skuteczność leczenia ewerolimusem w większej dawce była taka sama, jak w dawce mniejszej. Jednakże ogólne bezpieczeństwo stosowania większej dawki było mniejsze. Z tego względu nie zaleca się stosowania schematu z podawaniem większych dawek ewerolimusu, a rekomendowane jest leczenie z zastosowaniem mniejszej dawki.¹⁷