Dawkowanie i sposób podawania leku Aderolio – informacje ogólne

Terapia produktem Aderolio powinna być inicjowana i nadzorowana wyłącznie przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu immunosupresyjnym pacjentów po przeszczepieniu narządów, posiadających możliwość monitorowania stężenia ewerolimusu w pełnej krwi. Jest to kluczowy warunek skuteczności i bezpieczeństwa terapii ze względu na wąski indeks terapeutyczny leku.¹

Dawkowanie u pacjentów dorosłych

Dawkowanie ewerolimusu jest zróżnicowane w zależności od rodzaju przeszczepionego narządu oraz czasu, jaki upłynął od transplantacji:

• Po przeszczepieniu nerki i serca: zalecana dawka początkowa wynosi 0,75 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z cyklosporyną. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po transplantacji.²
• Po przeszczepieniu wątroby: zalecana dawka początkowa wynosi 1,0 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z takrolimusem. Pierwszą dawkę podaje się około 4 tygodnie po transplantacji.³

Modyfikacja dawkowania może być konieczna w zależności od uzyskanego stężenia we krwi, tolerancji leku, indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie, zmiany równocześnie stosowanych leków oraz aktualnego stanu klinicznego. Korekty dawki można wprowadzać w odstępach 4-5 dni.⁴

Dawkowanie w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci rasy czarnej

Dane kliniczne wskazują na zwiększoną częstość epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego biopsją u biorców przeszczepów nerki rasy czarnej w porównaniu z pacjentami innych ras. Ograniczone dostępne dane sugerują konieczność zastosowania większej dawki produktu Aderolio w tej grupie pacjentów, jednak obecnie liczba danych klinicznych jest niewystarczająca do sformułowania szczegółowych zaleceń dotyczących dawkowania.⁵

Dzieci i młodzież

Produktu Aderolio nie należy stosować u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu nerki lub wątroby. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ewerolimusu w tej grupie wiekowej po przeszczepieniu serca nie zostały ustalone.⁶

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat)

Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania ewerolimusu u pacjentów powyżej 65. roku życia jest ograniczone. Mimo to dostępne dane nie wskazują na istotne różnice w farmakokinetyce leku u pacjentów w wieku powyżej 65-70 lat, co oznacza, że modyfikacja dawkowania nie jest wymagana ze względu na wiek.^{Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek}

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawkowania produktu Aderolio nie jest konieczna.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby konieczna jest szczególnie dokładna kontrola minimalnych stężeń ewerolimusu w pełnej krwi. Wymagana jest też odpowiednia redukcja dawki w zależności od stopnia niewydolności wątroby:⁹

Dalsze modyfikacje dawki należy przeprowadzać na podstawie wyników monitorowania terapeutycznych stężeń leku.¹⁰

Kontrolowanie stężenia leku

Monitorowanie terapeutycznych stężeń ewerolimusu ma kluczowe znaczenie ze względu na wąski indeks terapeutyczny produktu Aderolio. Zaleca się stosowanie odpowiednio czułych metod analitycznych zarówno dla oznaczenia stężenia ewerolimusu, jak i jednocześnie stosowanych inhibitorów kalcyneuryny (cyklosporyny lub takrolimusu).¹¹

Zakresy stężeń terapeutycznych

Na podstawie analiz klinicznych porównujących skuteczność i bezpieczeństwo w zależności od ekspozycji na lek ustalono, że u pacjentów z minimalnym stężeniem ewerolimusu w pełnej krwi ≥3,0 ng/ml występowanie potwierdzonych biopsją epizodów ostrego odrzucania przeszczepu było rzadsze w porównaniu z pacjentami o minimalnym stężeniu <3,0 ng/ml. Dotyczy to przeszczepienia nerki, serca i wątroby.¹²

Docelowy zakres terapeutyczny dla minimalnego stężenia ewerolimusu w pełnej krwi powinien wynosić 3,0-8,0 ng/ml. Zalecana górna granica stężeń terapeutycznych wynosi 8 ng/ml, a ekspozycja przekraczająca 12 ng/ml nie była badana w kontrolowanych badaniach klinicznych. Należy podkreślić, że zalecane zakresy stężeń określono w oparciu o wyniki uzyskane metodami chromatograficznymi.^{Sytuacje wymagające szczególnie uważnego monitorowania stężenia}

W niektórych sytuacjach monitorowanie stężenia ewerolimusu we krwi jest szczególnie istotne:¹⁴

• u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
• podczas równoczesnego podawania silnych induktorów lub inhibitorów CYP3A4
• podczas zmiany leczenia na inną postać farmaceutyczną
• po znacznym zmniejszeniu dawki cyklosporyny

Należy mieć na uwadze, że stężenia ewerolimusu mogą być nieznacznie mniejsze po zastosowaniu tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej w porównaniu z tabletkami.¹⁵

Modyfikacja dawki na podstawie stężenia

Modyfikację dawki produktu Aderolio należy przeprowadzać na podstawie minimalnego stężenia leku mierzonego po co najmniej 4-5 dniach od poprzedniej zmiany dawkowania. Istotne jest również uwzględnienie faktu, że interakcja między cyklosporyną i ewerolimusem może powodować, że przy znacząco zmniejszonej ekspozycji na cyklosporynę (np. minimalne stężenie <50 ng/ml) dojdzie również do zmniejszenia stężenia ewerolimusu.¹⁶

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się utrzymywanie minimalnych stężeń ewerolimusu w górnych wartościach przedziału terapeutycznego 3-8 ng/ml. Po rozpoczęciu leczenia lub po modyfikacji dawki u tych pacjentów należy kontrolować stężenie co 4-5 dni, aż do uzyskania stabilnych minimalnych stężeń w dwóch kolejnych oznaczeniach. Jest to istotne, ponieważ wydłużony okres półtrwania ewerolimusu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby opóźnia czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego.¹⁷

Zalecane dawkowanie cyklosporyny i takrolimusu w schematach skojarzonych

Zalecane dawkowanie cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki

Długotrwałe stosowanie produktu Aderolio z pełnymi dawkami cyklosporyny nie jest zalecane. Zmniejszenie ekspozycji na cyklosporynę poprawia czynność nerek u pacjentów otrzymujących ewerolimus. Na podstawie doświadczeń klinicznych, zmniejszanie ekspozycji na cyklosporynę należy rozpocząć natychmiast po transplantacji, przestrzegając następujących zalecanych zakresów minimalnych stężeń w pełnej krwi:¹⁸

Przed zmniejszeniem dawki cyklosporyny należy upewnić się, że minimalne stężenia ewerolimusu w pełnej krwi w stanie stacjonarnym są równe lub większe niż 3 ng/ml. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania ewerolimusu przy minimalnych stężeniach cyklosporyny poniżej 50 ng/ml lub stężeniach C2 poniżej 350 ng/ml w fazie terapii podtrzymującej. Jeśli pacjent nie toleruje zmniejszenia ekspozycji na cyklosporynę, należy ponownie rozważyć dalsze podawanie ewerolimusu.¹⁹

Zalecane dawkowanie cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu serca

U pacjentów po przeszczepieniu serca w fazie terapii podtrzymującej należy zmniejszać dawkę cyklosporyny w celu poprawy czynności nerek. Jeśli zaburzenia czynności nerek postępują lub jeśli obliczony klirens kreatyniny wynosi <60 ml/min, należy dostosować schemat leczenia.²⁰

U pacjentów po przeszczepieniu serca dawkę cyklosporyny można ustalić na podstawie minimalnych stężeń cyklosporyny we krwi. Przed zmniejszeniem dawki cyklosporyny należy upewnić się, że minimalne stężenia ewerolimusu w pełnej krwi w stanie stacjonarnym są równe lub większe niż 3 ng/ml. Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące dawkowania ewerolimusu przy minimalnych stężeniach cyklosporyny wynoszących 50-100 ng/ml po 12 miesiącach u pacjentów po przeszczepieniu serca.²¹

Zalecane dawkowanie takrolimusu u pacjentów po przeszczepieniu wątroby

U pacjentów po przeszczepieniu wątroby należy zmniejszyć ekspozycję na takrolimus w celu zminimalizowania toksycznego działania na nerki związanego z podawaniem inhibitora kalcyneuryny. Redukcję dawki takrolimusu należy rozpocząć około 3 tygodnie po rozpoczęciu skojarzonego leczenia z ewerolimusem, dążąc do uzyskania docelowego minimalnego stężenia takrolimusu we krwi (C0) wynoszącego 3-5 ng/ml.²²

Należy podkreślić, że w kontrolowanym badaniu klinicznym definitywne odstawienie takrolimusu wiązało się ze zwiększonym ryzykiem ostrego odrzucania. Nie oceniano w kontrolowanych badaniach klinicznych działania ewerolimusu w połączeniu z pełną dawką takrolimusu.²³

Sposób podawania

Produkt leczniczy Aderolio jest przeznaczony wyłącznie do podawania doustnego. Dobową dawkę należy stosować zawsze w dwóch dawkach podzielonych, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków, ale zawsze w ten sam sposób. Lek należy przyjmować jednocześnie z cyklosporyną w postaci mikroemulsji lub takrolimusem.²⁴

Tabletki produktu Aderolio należy połykać w całości, bez rozkruszania, popijając szklanką wody. Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całej tabletki, ewerolimus jest również dostępny w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny.²⁵