Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Aderolio

Profil bezpieczeństwa ewerolimusu został poddany szczegółowej ocenie przedklinicznej na różnych gatunkach zwierząt, w tym myszach, szczurach, świniach miniaturowych, małpach i królikach. Badania wykazały specyficzne działanie toksyczne na określone układy i narządy, a także interakcje z innymi lekami oraz wpływ na rozrodczość i rozwój płodu. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z tych badań, które mają istotne znaczenie dla stosowania produktu leczniczego Aderolio w praktyce klinicznej.¹

Narządy docelowe toksyczności ewerolimusu

Badania przedkliniczne wykazały, że głównymi narządami docelowymi toksycznego działania ewerolimusu są:

• Układ rozrodczy męski i żeński u kilku gatunków zwierząt, przejawiający się jako:
  • Zwyrodnienie kanalików plemnikotwórczych
  • Zmniejszona zawartość nasienia w najądrzach
  • Zanik macicy
• Płuca (tylko u szczurów) – zwiększenie liczby makrofagów pęcherzykowych
• Oczy – zmętnienia przednich szwów soczewki

Dodatkowo zaobserwowano niewielkie zmiany w nerkach u gryzoni, które obejmowały nasilenie związanego z wiekiem spichrzania lipofuscyn w nabłonku kanalików nerkowych u szczurów oraz nasilenie współistniejących zmian chorobowych u myszy. Co istotne, u małp i świń miniaturowych nie stwierdzono zmian wskazujących na toksyczne działanie ewerolimusu na nerki.²

Wpływ na choroby współistniejące

Interesującym odkryciem w badaniach przedklinicznych było to, że ewerolimus może nasilać samoistnie występujące choroby towarzyszące u badanych zwierząt:

• Przewlekłe zapalenie mięśnia sercowego u szczurów
• Zakażenie wirusem Coxsackie w osoczu i sercu u małp
• Zakażenia ziarniakami przewodu pokarmowego u świń miniaturowych
• Zmiany skórne u myszy i małp

Większość tych efektów obserwowano przy ekspozycji ogólnoustrojowej na ewerolimus zapewniającej stężenia terapeutyczne lub większe. Wyjątek stanowiły zmiany u szczurów, które występowały przy ekspozycji mniejszej niż terapeutyczna ze względu na dużą dystrybucję leku do tkanek.³

Interakcje z innymi lekami

Szczególnie istotne są dane dotyczące interakcji ewerolimusu z cyklosporyną, która często stosowana jest w schematach immunosupresyjnych. Badania wykazały, że cyklosporyna podawana jednocześnie z ewerolimusem powodowała:

• Zwiększenie ekspozycji na ewerolimus
• Zwiększenie toksyczności ewerolimusu

U szczurów nie stwierdzono nowych narządów docelowych tej interakcji. Natomiast u małp obserwowano krwotoki i zapalenie tętnic w kilku narządach.⁴

Wpływ na płodność i rozwój płodu

Badania przedkliniczne dostarczyły ważnych danych na temat wpływu ewerolimusu na rozrodczość:

Wpływ na płodność samców

U samców szczurów zaobserwowano:

• Zmiany morfologii jąder przy dawkach ≥0,5 mg/kg mc.
• Przy dawce 5 mg/kg mc. (będącej w zakresie terapeutycznym):
  • Zmniejszenie ruchliwości nasienia
  • Zmniejszenie liczby plemników
  • Obniżenie stężenia testosteronu we krwi

Te zmiany skutkowały zmniejszeniem płodności, jednak wykazano, że są one odwracalne.⁵

Wpływ na płodność samic i rozwój zarodkowo-płodowy

Badania wykazały, że:

• Ewerolimus nie wpływał na płodność samic
• Przenika przez barierę łożyska i uszkadza płód
• U szczurów powoduje szkodliwe działanie na zarodek i/lub płód przy układowej ekspozycji poniżej wartości terapeutycznych, co objawia się:
  • Zwiększoną śmiertelnością płodów
  • Zmniejszoną masą ciała płodów
• Przy dawkach 0,3 i 0,9 mg/kg mc. obserwowano:
  • Zwiększenie częstości zmian w obrębie kośćca
  • Wzrost częstości występowania wad rozwojowych (np. rozszczep mostka)
• U królików działanie embriotoksyczne prowadziło do zwiększenia późnych resorpcji

Te obserwacje mają istotne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania ewerolimusu u kobiet w wieku rozrodczym.⁶

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Przeprowadzone badania genotoksyczności ewerolimusu nie wykazały działania klastogennego ani mutagennego substancji. Jest to istotna informacja wskazująca na brak potencjału wywoływania uszkodzeń genetycznych.

Długoterminowe badania (trwające do 2 lat) potencjału rakotwórczego przeprowadzone na myszach i szczurach nie wykazały działania karcynogennego nawet przy zastosowaniu największych dawek ewerolimusu:

• U myszy: dawki 8,6-krotnie większe od szacowanej ekspozycji podczas leczenia u ludzi
• U szczurów: dawki 0,3-krotnie większe od szacowanej ekspozycji podczas leczenia u ludzi

Te dane wskazują na niskie ryzyko potencjału rakotwórczego ewerolimusu w warunkach klinicznych.⁷