Właściwości farmakokinetyczne ewerolimusu

Aderolio (ewerolimus) charakteryzuje się szczególnymi właściwościami farmakokinetycznymi, które obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania. Poniższy opis przedstawia szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną leku, co ma istotne znaczenie dla optymalizacji terapii u pacjentów po przeszczepieniach narządów¹.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym, ewerolimus osiąga maksymalne stężenie we krwi (Cmax) w czasie 1-2 godzin od zażycia. U biorców przeszczepów stężenia ewerolimusu we krwi wykazują proporcjonalność do dawki w zakresie od 0,25 do 15 mg, co oznacza liniową farmakokinetykę w tym zakresie dawkowania. Względna biodostępność ewerolimusu zawartego w tabletkach do sporządzania zawiesiny w porównaniu z tabletkami wynosi 0,90 (90% CI 0,76-1,07) na podstawie stosunku AUC tych postaci farmaceutycznych².

Istotnym czynnikiem modyfikującym wchłanianie leku jest pokarm. Przyjęcie tabletek z bogatotłuszczowym posiłkiem powoduje zmniejszenie wartości Cmax o 60% i AUC o 16%. W celu zminimalizowania tych różnic produkt leczniczy Aderolio należy przyjmować konsekwentnie albo z posiłkiem, albo bez jedzenia, aby utrzymać stałą ekspozycję na lek³.

Dystrybucja

Dystrybucja ewerolimusu w organizmie charakteryzuje się zmiennym stosunkiem stężeń krew/osocze. Stosunek dystrybucji pełna krew/osocze dla ewerolimusu zależy od stężenia i w zakresie od 5 do 5000 ng/ml ma wartość od 17% do 73%. U zdrowych osób i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ewerolimus wiąże się z białkami osocza w około 74%. Objętość dystrybucji związana z fazą końcową (Vz/F) u pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących leczenie podtrzymujące wynosi 342 ± 107 l⁴.

Metabolizm

Ewerolimus jest substratem dla CYP3A4 i glikoproteiny P. Po podaniu doustnym jest on głównym składnikiem krążącym we krwi człowieka. W ludzkiej krwi wykryto sześć głównych metabolitów ewerolimusu, w tym:

• trzy metabolity utworzone w wyniku wprowadzenia do cząsteczki jednej grupy hydroksylowej
• dwa produkty hydrolizy o otwartym pierścieniu
• związek powstały ze sprzężenia ewerolimusu z fosfatydylocholiną

Metabolity te zidentyfikowano również u zwierząt poddanych badaniom toksyczności. Wykazują one około 100-krotnie mniejszą aktywność niż sam ewerolimus. Dlatego uważa się, że substancja macierzysta ma główny udział w ogólnej aktywności farmakologicznej ewerolimusu⁵.

Wydalanie

Po podaniu pojedynczej dawki ewerolimusu znakowanego radioaktywnie pacjentom po przeszczepieniu otrzymującym cyklosporynę, większość radioaktywności (80%) stwierdzano w kale, a tylko niewielka ilość (5%) wydalana była w moczu. Związku macierzystego nie stwierdzono ani w moczu, ani w kale, co wskazuje na całkowity metabolizm leku przed wydaleniem⁶.

Farmakokinetyka w stanie stacjonarnym

Farmakokinetyka ewerolimusu była porównywalna u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca, otrzymujących ewerolimus dwa razy na dobę jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji. Stan stacjonarny osiągany jest przed 4. dniem leczenia z kumulacją leku we krwi w stężeniach 2-3-krotnie większych od ekspozycji uzyskanej po podaniu pierwszej dawki⁷.

Wartość tmax wynosi 1 do 2 godzin po podaniu dawki leku. Po zastosowaniu dawki 0,75 dwa razy na dobę i 1,5 mg dwa razy na dobę:

• średnia wartość Cmax wynosi, odpowiednio, 11,1 ± 4,6 i 20,3 ± 8,0 ng/ml
• średnia wartość AUC 75 ± 31 i 131 ± 59 ng•h/ml
• średnia wartość Cmin (minimalne stężenie przed podaniem kolejnej dawki) 4,1 ± 2,1 i 7,1 ± 4,6 ng/ml

Ekspozycja na ewerolimus pozostaje stała w pierwszym roku po przeszczepieniu. Wartość Cmin w znacznym stopniu koreluje z AUC (współczynnik korelacji od 0,86 do 0,94)⁸.

Wyniki populacyjnej analizy farmakokinetyki ewerolimusu wykazały, że klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 8,8 l/h (27% zmienność międzyosobnicza), a objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym (Vc/F) wynosi 110 l (36% zmienność międzyosobnicza). Zmienność resztkowa stężenia ewerolimusu we krwi wynosi 31%, a okres półtrwania w fazie eliminacji 28 ± 7 h⁹.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zwiększoną ekspozycję na ewerolimus. W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, średnia wartość AUC była zwiększona:

• 1,6-krotnie u 6 pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha)
• 2,1- i 3,3-krotnie (w dwóch niezależnie badanych grupach obejmujących 8 i 9 pacjentów) z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha)
• 3,6-krotnie u 6 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha)

Średni okres półtrwania u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wynosił, odpowiednio, 52, 59 i 78 godzin. Wydłużony okres półtrwania opóźnia czas do osiągnięcia stężeń ewerolimusu w stanie stacjonarnym¹⁰.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Zaburzenia czynności przeszczepionej nerki (Clkr w zakresie 11-107 ml/min) nie wpływały na farmakokinetykę ewerolimusu, co oznacza, że modyfikacja dawki u pacjentów z różnym stopniem dysfunkcji nerki przeszczepionej nie jest konieczna¹¹.

Dzieci i młodzież

U 14 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do 16 lat) po przeszczepieniu nerki de novo stosowano ewerolimus w tabletkach do sporządzania zawiesiny w dawce początkowej 0,8 mg/m² pc. (maksymalnie 1,5 mg) podawanej dwa razy na dobę jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji. Dawkę dostosowywano następnie indywidualnie w zależności od wyników kontroli stężeń terapeutycznych leku w celu utrzymania minimalnych stężeń ewerolimusu ≥3 ng/ml przed podaniem kolejnej dawki¹².

W stanie stacjonarnym u pacjentów pediatrycznych obserwowano:

• minimalne stężenie ewerolimusu wyniosło 6,2 ± 2,4 ng/ml
• wartość Cmax wyniosła 18,2 ± 5,5 ng/ml
• wartość AUC 118 ± 28 ng•h/ml

Parametry te są porównywalne z wartościami u osób dorosłych otrzymujących ewerolimus, u których starano się utrzymać podobne stężenia minimalne przed podaniem dawki leku. U dzieci i młodzieży wartości CL/F w stanie stacjonarnym wyniosły 7,1 ± 1,7 l/h/m², a okres półtrwania w fazie eliminacji 30 ± 11 h¹³.

Pacjenci w podeszłym wieku

U badanych dorosłych (w wieku od 16 do 70 lat) odnotowano ograniczone zmniejszenie klirensu ewerolimusu po podaniu doustnym o 0,33% na rok. Dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie uznaje się za konieczne¹⁴.

Różnice etniczne

Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F) jest średnio o 20% większy u biorców przeszczepu rasy czarnej, co może wymagać uwzględnienia przy doborze dawki¹⁵.

Związek między ekspozycją na lek a odpowiedzią na leczenie

Średnie minimalne stężenie ewerolimusu w ciągu 6 miesięcy po przeszczepieniu ma związek z częstością ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji oraz z częstością małopłytkowości u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca. U pacjentów po przeszczepieniu wątroby związek między średnim minimalnym stężeniem ewerolimusu a częstością ostrego potwierdzonego biopsją odrzucenia przeszczepu jest słabiej określony¹⁶.

Nie obserwowano korelacji między większą ekspozycją na ewerolimus a takimi działaniami niepożądanymi, jak małopłytkowość, co wskazuje na możliwość bezpiecznego stosowania leku w zalecanych przedziałach stężeń terapeutycznych¹⁷.

Zależność między stężeniem ewerolimusu a skutecznością leczenia

Z przedstawionych danych wynika, że wyższe stężenia minimalne ewerolimusu wiążą się z lepszą ochroną przed odrzucaniem przeszczepu, przy niewielkim wzroście ryzyka małopłytkowości. Dane te są kluczowe dla optymalizacji dawkowania u pacjentów po transplantacji¹⁸.