Działania niepożądane leku Activelle (estradiol 1 mg + noretysteronu octan 0,5 mg)

Stosowanie złożonej hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) w postaci produktu Activelle (estradiol 1 mg + noretysteronu octan 0,5 mg) wiąże się z występowaniem szeregu działań niepożądanych, których znajomość jest kluczowa w prowadzeniu bezpiecznej farmakoterapii. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę obserwowanych działań niepożądanych na podstawie danych klinicznych oraz doświadczeń po wprowadzeniu leku do obrotu.¹

Obserwacje z badań klinicznych

W przeprowadzonych badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były krwawienia z dróg rodnych oraz ból i tkliwość piersi, występujące u 10-20% pacjentek. Warto zaznaczyć, że krwawienie z dróg rodnych występowało głównie w początkowym okresie leczenia, natomiast ból piersi zwykle ustępował samoistnie po kilku miesiącach terapii.²

Klasyfikacja działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane obserwowane w randomizowanych badaniach klinicznych, które występowały częściej u kobiet przyjmujących Activelle niż w grupie placebo i które najprawdopodobniej były związane ze stosowaniem leku.³

Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu

Oprócz działań niepożądanych zidentyfikowanych w badaniach klinicznych, po wprowadzeniu leku Activelle do obrotu odnotowano dodatkowe spontanicznie zgłaszane działania niepożądane. Ich częstość określa się jako bardzo rzadką (<1/10 000) lub nieznaną. Należy podkreślić, że faktyczna częstość występowania może być niedoszacowana z powodu rzadkiego zgłaszania nieistotnych klinicznie lub dobrze znanych działań niepożądanych.⁴

Do działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu leku do obrotu należą:

• Nowotwory łagodne i złośliwe: rak endometrium⁵
• Zaburzenia układu immunologicznego: uogólnione reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne i wstrząs anafilaktyczny⁶
• Zaburzenia psychiczne: bezsenność, niepokój, zmniejszone lub zwiększone libido⁷
• Zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy, udar⁸
• Zaburzenia oka: zaburzenia widzenia⁹
• Zaburzenia serca: zawał mięśnia sercowego¹⁰
• Zaburzenia naczyniowe: nasilenie nadciśnienia¹¹
• Zaburzenia żołądka i jelit: dyspepsja, wymioty¹²
• Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: choroba pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa, zaostrzenie kamicy żółciowej, nawracająca kamica żółciowa¹³
• Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łojotok, wysypka, obrzęk naczynioruchowy¹⁴
• Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: hiperplazja endometrium, świąd sromu i pochwy¹⁵
• Badania diagnostyczne: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie ciśnienia krwi¹⁶

Dodatkowo, w związku ze stosowaniem złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej zgłaszano także inne działania niepożądane, takie jak:

• Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łysienie, ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa¹⁷
• Prawdopodobnie demencja u pacjentek powyżej 65. roku życia¹⁸

Ryzyko wystąpienia szczególnych powikłań

Ryzyko raka piersi

Dane z badań klinicznych wskazują na zwiększone ryzyko rozwoju raka piersi u kobiet stosujących HTZ. Ryzyko to zależy od długości leczenia oraz rodzaju terapii hormonalnej:¹⁹

• U kobiet stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ przez ponad 5 lat ryzyko raka piersi zwiększa się 2-krotnie
• Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących wyłącznie estrogeny jest mniejsze niż przy stosowaniu terapii skojarzonej estrogen-progestagen

Szczegółowe oszacowanie ryzyka na podstawie metaanalizy prospektywnych badań epidemiologicznych przedstawia się następująco:

* Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m²)²⁰

Przy 10-letnim stosowaniu HTZ ryzyko wzrasta następująco:

* Na podstawie wyjściowej zapadalności w Anglii w 2015 r. u kobiet z BMI równym 27 (kg/m²)²¹

Ryzyko raka endometrium

U kobiet z zachowaną macicą, które nie stosują HTZ, ryzyko raka endometrium wynosi 5 przypadków na 1000 kobiet. Stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ znacząco zwiększa to ryzyko – od 5 do 55 dodatkowych przypadków na 1000 kobiet w wieku 50-65 lat, w zależności od czasu trwania terapii i dawki estrogenu.²²

Dodanie progestagenu do leczenia estrogenowego przez co najmniej 12 dni w cyklu (jak w przypadku produktu Activelle) zapobiega temu zwiększonemu ryzyku. W badaniu Million Women Study stosowanie przez 5 lat złożonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HTZ nie zwiększało ryzyka raka endometrium (RR 1,0; 0,8-1,2).²³

Ryzyko nowotworu jajnika

Stosowanie HTZ wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworu jajnika. Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała wzrost ryzyka u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet nigdy niestosujących HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56).²⁴

W populacji kobiet w wieku 50-54 lat stosujących HTZ przez 5 lat, dodatkowe rozpoznanie nowotworu jajnika może wystąpić u 1 na 2000 kobiet. Dla porównania, wśród kobiet niestosujących HTZ w tym samym wieku, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany u 2 na 2000 kobiet w okresie 5 lat.²⁵

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3- do 3-krotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), w tym zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Ryzyko to jest najwyższe w pierwszym roku stosowania terapii.²⁶

Dane z badania WHI przedstawiają następujące oszacowanie dodatkowego ryzyka:

* Badanie u kobiet bez zachowanej macicy²⁷

Ryzyko choroby wieńcowej

Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone u kobiet stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ w wieku powyżej 60 lat.²⁸

Ryzyko udaru niedokrwiennego

Zarówno leczenie wyłącznie estrogenami, jak i terapia złożona estrogenowo-progestagenowa wiąże się z 1,5-krotnym wzrostem względnego ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ.²⁹

Istotne jest, że wyjściowe ryzyko udaru jest silnie związane z wiekiem pacjentki, dlatego całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ rośnie wraz z wiekiem.³⁰

Dane z połączonych badań WHI pokazują następujące dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego:

* Nie różnicowano między udarem niedokrwiennym i krwotocznym³¹

Zgłaszanie działań niepożądanych

Monitorowanie profilu bezpieczeństwa leku jest procesem ciągłym, dlatego po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.³²

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, faks: + 48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.³³