Właściwości farmakokinetyczne
Acopair 18 mcg

Właściwości farmakokinetyczne bromku tiotropiowego

Bromek tiotropiowy, substancja czynna produktu Acopair, jest czwartorzędowym związkiem amoniowym, który nie wykazuje izomerii optycznej i charakteryzuje się bardzo słabą rozpuszczalnością w wodzie. Produkt stosowany jest w postaci proszku do inhalacji w kapsułkach twardych. Każda kapsułka zawiera 21,7 mikrogramów bromku tiotropiowego bezwodnego, co odpowiada 18 mikrogramom tiotropium, natomiast dawka dostarczona (uwalniana z ustnika inhalatora NeumoHaler) zawiera 12 mikrogramów tiotropium. Po podaniu wziewnym większość dostarczonej dawki osadza się w przewodzie pokarmowym, a mniejsza część trafia do płuc, będących narządem docelowym działania leku.¹

Wchłanianie

Po podaniu produktu w postaci proszku do inhalacji u młodych, zdrowych ochotników całkowita biodostępność tiotropium wynosi 19,5%, co wskazuje na dużą biodostępność frakcji docierającej do płuc. W przypadku podania doustnego biodostępność jest znacznie niższa i wynosi jedynie 2-3%. Maksymalne stężenie tiotropium w osoczu jest osiągane stosunkowo szybko – już po 5-7 minutach od inhalacji.²

U pacjentów z POChP w stanie stacjonarnym najwyższe stężenia tiotropium w osoczu wynoszą 12,9 pg/ml i ulegają szybkiemu zmniejszeniu, co jest charakterystyczne dla dystrybucji wielokompartmentowej. Najniższe stężenia w stanie stacjonarnym wynoszą 1,71 pg/ml. Ekspozycja ogólnoustrojowa po inhalacji tiotropium w postaci proszku do inhalacji jest zbliżona do inhalacji tiotropium za pomocą inhalatora rozpylającego mgiełkę.³

Dystrybucja

Tiotropium wiąże się w znacznym stopniu (72%) z białkami osocza i charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji wynoszącą 32 l/kg. Mimo że miejscowe stężenie leku w płucach nie jest dokładnie znane, sposób podawania pozwala przypuszczać, że jest ono znacznie wyższe niż stężenie osiągane w osoczu. Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że stopień przenikania bromku tiotropiowego przez barierę krew-mózg nie jest znaczący.⁴

Metabolizm

Bromek tiotropiowy cechuje się niskim stopniem biotransformacji. U młodych, zdrowych ochotników 74% dawki podanej dożylnie jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Ester bromku tiotropiowego ulega nieenzymatycznemu rozkładowi do alkoholu (N-metyloskopina) i kwasu ditienyloglikolowego, które nie mają powinowactwa do receptorów muskarynowych, a więc nie wykazują aktywności farmakologicznej.⁵

Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosomów wątroby ludzkiej i hepatocytów ludzkich wskazują, że pozostała część produktu (mniej niż 20% dawki podanej dożylnie) jest metabolizowana na drodze oksydacji zależnej od cytochromu P-450 (CYP), a następnie sprzęgana z glutationem, prowadząc do powstania różnych metabolitów II fazy.⁶

Badania in vitro wskazują na możliwość zablokowania tego szlaku enzymatycznego przez inhibitory CYP 2D6 (i 3A4), takie jak chinidyna, ketokonazol i gestoden. W proces metabolizmu tiotropium zaangażowane są zatem izoenzymy CYP 2D6 i 3A4, odpowiedzialne za przemianę mniejszej części podanej dawki. Co istotne, bromek tiotropiowy, nawet w stężeniach przekraczających dawki terapeutyczne, nie hamuje aktywności izoenzymów CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A w mikrosomach wątroby ludzkiej.⁷

Eliminacja

Skuteczny okres półtrwania tiotropium u pacjentów z POChP wynosi 27-45 godzin. Całkowity klirens po podaniu dożylnym u młodych, zdrowych ochotników wynosi 880 ml/min. Po podaniu dożylnym tiotropium jest wydalane głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%).⁸

Po podaniu leku w postaci proszku do inhalacji u pacjentów z POChP do osiągnięcia stanu stacjonarnego 7% (1,3 µg) niezmienionego leku wydala się z moczem w ciągu 24 godzin, natomiast pozostała część dawki, głównie niewchłonięta w jelitach, wydala się z kałem. Klirens nerkowy tiotropium jest większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na wydzielanie leku do moczu. Podczas długotrwałego, wziewnego stosowania produktu raz na dobę u pacjentów z POChP, stan stacjonarny uzyskiwano po 7 dniach, bez późniejszej kumulacji.⁹

Liniowość parametrów farmakokinetycznych

Tiotropium wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych niezależnie od postaci farmaceutycznej, co oznacza, że zmiany stężenia leku w osoczu są proporcjonalne do stosowanej dawki.¹⁰

Parametry farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Wraz z zaawansowaniem wieku pacjenta obserwuje się zmniejszenie klirensu nerkowego tiotropium – od 365 ml/min u pacjentów z POChP w wieku poniżej 65 lat do 271 ml/min u pacjentów z POChP w wieku ≥ 65 lat. Zmiana ta nie skutkuje jednak istotnym wzrostem wartości AUC_0-6,ss ani C_max,ss.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z POChP z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) po podaniu raz na dobę tiotropium w postaci wziewnej do stanu stacjonarnego obserwowano nieznaczne zwiększenie AUC_0-6,ss (od 1,8 do 30% wyższe) przy podobnych wartościach C_max,ss w porównaniu do pacjentów z niezaburzoną czynnością nerek (klirens kreatyniny > 80 ml/min).^{80 ml/min).”>12}

Natomiast u pacjentów z POChP z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) dożylne podanie tiotropium powodowało dwukrotne zwiększenie ekspozycji na lek (82% większe AUC_{0-4 godz} i 52% większe C_max) w porównaniu do pacjentów z POChP z niezaburzoną czynnością nerek. Obserwacje te zostały potwierdzone również po podaniu leku w postaci suchego proszku do inhalacji.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Niewydolność wątroby nie powinna mieć znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne tiotropium. Jest to związane z faktem, że lek jest wydalany przede wszystkim przez nerki (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników) oraz ulega prostej, nieenzymatycznej reakcji hydrolizy estru, w wyniku której powstają farmakologicznie nieaktywne metabolity.¹⁴

Różnice etniczne

Badania porównawcze wykazały, że u japońskich pacjentów z POChP średni szczyt stężenia tiotropium w osoczu po 10 minutach od inhalacji w stanie stacjonarnym był o 20-70% wyższy niż u pacjentów rasy kaukaskiej. Nie zaobserwowano jednak większej śmiertelności u pacjentów japońskich w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej. Należy zaznaczyć, że brak jest wystarczających danych farmakokinetycznych dla innych grup etnicznych lub ras.¹⁵

Dzieci i młodzież

Dla tej grupy wiekowej brak jest szczegółowych danych farmakokinetycznych.¹⁶

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Parametry farmakokinetyczne bromku tiotropiowego nie wpływają bezpośrednio na jego właściwości farmakodynamiczne. Oznacza to, że nie ma prostej korelacji między stężeniem leku w osoczu a efektem terapeutycznym, co jest charakterystyczne dla leków działających miejscowo.¹⁷