Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Bromek tiotropiowy, substancja czynna preparatu Acopair, został poddany szeregowi badań przedklinicznych w celu oceny jego bezpieczeństwa stosowania. Badania te obejmowały konwencjonalne testy farmakologiczne, analizę toksyczności po podaniu wielokrotnym, wpływ na reprodukcję, ocenę genotoksyczności oraz potencjalne działanie rakotwórcze. Wyniki tych badań dostarczają cennych informacji o profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do stosowania u ludzi.¹

Właściwości przeciwcholinergiczne i ich wpływ na organizm

Większość obserwowanych działań bromku tiotropiowego w badaniach przedklinicznych można przypisać jego właściwościom przeciwcholinergicznym. Typowe objawy zaobserwowane u zwierząt laboratoryjnych obejmowały:²

• Zmniejszenie łaknienia – ograniczenie przyjmowania pokarmu przez zwierzęta
• Zmniejszenie przyrostu masy ciała – spowolnienie wzrostu wagi zwierząt w porównaniu z grupą kontrolną
• Suchość w jamie ustnej i nosie – zmniejszenie wilgotności błon śluzowych
• Zmniejszenie wydzielania płynu łzowego i śliny – redukcja produkcji tych płynów fizjologicznych
• Rozszerzenie źrenic – poszerzenie otworów źrenicznych oczu (mydriaza)
• Zwiększona częstość akcji serca – przyspieszenie rytmu serca (tachykardia)

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności wielokrotnego podania zaobserwowano dodatkowe istotne efekty, które obejmowały:³

• Łagodne podrażnienie dróg oddechowych u szczurów i myszy, które manifestowało się:
  • Zapaleniem błony śluzowej nosa
  • Zmianami w nabłonku jamy nosowej
  • Zmianami w nabłonku krtani
• Zapalenie gruczołu krokowego u szczurów
• Złogi białkowe w pęcherzu moczowym szczurów
• Kamica pęcherza moczowego u szczurów

Obserwacje te wskazują na potencjalny wpływ bromku tiotropiowego na układ oddechowy oraz moczowo-płciowy przy wielokrotnym podawaniu leku.⁴

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania nad wpływem bromku tiotropiowego na reprodukcję wykazały, że:⁵

• Szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy występował wyłącznie po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki
• Bromek tiotropiowy nie wykazywał działania teratogennego (powodującego wady rozwojowe) ani u szczurów, ani u królików⁶
• W badaniach wpływu na ogólną rozrodczość i płodność szczurów nie zaobserwowano żadnego działania niepożądanego na płodność lub cykle płciowe zarówno u badanych rodziców, jak i ich potomstwa, niezależnie od zastosowanej dawki leku⁷

Toksyczność dawek ponadterapeutycznych

Szczególne znaczenie ma określenie stosunku dawek toksycznych do dawek terapeutycznych. W badaniach przedklinicznych wykazano, że niekorzystne efekty biologiczne obserwowano dopiero przy ekspozycji na bromek tiotropiowy znacząco przekraczającej poziomy terapeutyczne:⁸

Zmiany w układzie oddechowym (podrażnienie), moczowo-płciowym (zapalenie gruczołu krokowego) oraz toksyczny wpływ na reprodukcję obserwowano dopiero przy miejscowym lub ogólnoustrojowym narażeniu pięciokrotnie przekraczającym ekspozycję występującą po zastosowaniu dawek terapeutycznych. Stwarza to znaczny margines bezpieczeństwa przy stosowaniu leku w dawkach zalecanych terapeutycznie.

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono również kompleksowe badania genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego bromku tiotropiowego. Wyniki tych badań są jednoznaczne i korzystne dla profilu bezpieczeństwa leku:⁹

• Badania genotoksyczności – nie wykazały potencjału do powodowania uszkodzeń materiału genetycznego
• Badania potencjału rakotwórczego – nie ujawniły szczególnego zagrożenia związanego z rozwojem nowotworów

Podsumowując, przeprowadzone badania przedkliniczne nie ujawniły występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi związanego z genotoksycznością czy potencjalnym działaniem rakotwórczym bromku tiotropiowego, co stanowi istotny element oceny bezpieczeństwa substancji aktywnej preparatu Acopair.¹⁰