Właściwości farmakodynamiczne leku Acopair

Bromek tiotropiowy, substancja czynna produktu leczniczego Acopair, należy do grupy farmakoterapeutycznej: Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane drogą wziewną, leki przeciwcholinergiczne (kod ATC: R03B B04). ¹

Mechanizm działania

Bromek tiotropiowy jest długo działającym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych, określanym klinicznie jako lek przeciwcholinergiczny. Działa poprzez wiązanie się z receptorami muskarynowymi w mięśniówce gładkiej oskrzeli, hamując cholinergiczne (zwężające oskrzela) działanie acetylocholiny uwalnianej z zakończeń nerwów przywspółczulnych. Wykazuje podobne powinowactwo do wszystkich podtypów receptora muskarynowego (M1 do M5). ²

Działając jako kompetycyjny i odwracalny antagonista receptorów M3 w drogach oddechowych, bromek tiotropiowy powoduje rozszerzenie oskrzeli. Efekt ten jest zależny od dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny. Długotrwałe działanie wynika z bardzo powolnej dysocjacji cząsteczki leku od receptora M3, przy czym okres połowicznej dysocjacji jest znacznie dłuższy w porównaniu z ipratropium. ³

Jako lek przeciwcholinergiczny o strukturze N-czwartorzędowej, bromek tiotropiowy stosowany wziewnie odznacza się wybiórczym, miejscowym działaniem na oskrzela. W stężeniach terapeutycznych nie występują ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholinergicznego. ⁴

Działanie farmakodynamiczne

Rozszerzenie oskrzeli po podaniu bromku tiotropiowego jest wynikiem działania miejscowego w drogach oddechowych, a nie ogólnoustrojowego. Dysocjacja tiotropium od receptora M2 jest szybsza niż w przypadku receptora M3, co w badaniach in vitro przejawia się jako kinetycznie zależna selektywność podtypu receptora M3 względem M2. Ta duża siła działania i wolna dysocjacja od receptora znajdują kliniczne odzwierciedlenie w postaci znaczącego i długotrwałego działania rozszerzającego oskrzela u pacjentów z POChP (przewlekłą obturacyjną chorobą płuc). ⁵

Elektrofizjologia serca

W badaniach dotyczących wpływu na odstęp QT z udziałem 53 zdrowych ochotników, tiotropium podawany w dawkach 18 µg oraz 54 µg (trzykrotnie większa od dawki terapeutycznej) przez 12 dni nie powodował znaczącego wydłużenia odstępu QT w zapisie EKG. ⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Program kliniczny dla bromku tiotropiowego obejmował cztery roczne i dwa półroczne badania z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, z udziałem 2663 pacjentów (1308 otrzymywało bromek tiotropiowy). Program roczny składał się z dwóch badań kontrolowanych placebo i dwóch z aktywną kontrolą (ipratropium), natomiast badania 6-miesięczne przeprowadzono z kontrolą placebo i salmeterolu. W badaniach oceniano czynność płuc oraz istotne dla zdrowia wskaźniki takie jak duszność, występowanie zaostrzeń choroby i jakość życia związaną ze stanem zdrowia. ⁷

Wpływ na czynność płuc

Zastosowanie bromku tiotropiowego raz na dobę prowadziło do znaczącej poprawy czynności płuc (FEV1 – natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa i FVC – natężona pojemność życiowa) już w ciągu 30 minut po podaniu pierwszej dawki. Działanie to utrzymywało się przez 24 godziny. Farmakodynamiczny stan stacjonarny uzyskiwano w ciągu jednego tygodnia, przy czym najsilniejsze działanie rozszerzające oskrzela obserwowano trzeciego dnia. ⁸

Bromek tiotropiowy znacząco poprawiał poranne i wieczorne wyniki pomiaru PEFR (szczytowy przepływ wydechowy), co ustalono na podstawie codziennych zapisów pacjenta. Efekt rozszerzający oskrzela utrzymywał się przez okres jednego roku podawania leku, bez objawów tachyfilaksji. ⁹

Badanie kliniczne z randomizacją, kontrolowane placebo przeprowadzone u 105 pacjentów z POChP wykazało, że działanie rozszerzające oskrzela utrzymywało się przez 24 godziny (okres pomiędzy kolejnymi dawkami), niezależnie od tego, czy lek był podany rano, czy wieczorem. ¹⁰

Wpływ na duszność i tolerancję wysiłku

Bromek tiotropiowy wykazywał znaczącą poprawę u pacjentów z dusznością, co oceniono z zastosowaniem Transition Dyspnoea Index. Poprawa ta utrzymywała się przez cały okres leczenia. ¹¹

W dwóch badaniach klinicznych z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo z udziałem 433 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią POChP, wykazano że przyjmowanie tiotropium przez 6 tygodni znacząco poprawiało ograniczoną z powodu choroby tolerancję wysiłku. W czasie ergometrii rowerowej przy 75% maksymalnym obciążeniu osiągnięto poprawę o 19,7% (badanie A) i 28,3% (badanie B) w porównaniu do placebo. ¹²

Wpływ na jakość życia

W dziewięciomiesięcznym podwójnie ślepym badaniu klinicznym z randomizacją oraz kontrolą placebo z udziałem 492 pacjentów, bromek tiotropiowy poprawił jakość życia związaną ze stanem zdrowia, co wykazano za pomocą kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) na podstawie punktacji ogólnej. Odsetek pacjentów przyjmujących tiotropium, którzy uzyskali znaczącą poprawę w zakresie ogólnej punktacji SGRQ (więcej niż 4 jednostki) wyniósł 10,9% więcej niż w grupie placebo (59,1% w grupie tiotropium w porównaniu z 48,2% w grupie placebo, p=0,029). Średnia różnica między grupami wyniosła 4,19 jednostki (p=0,001; przedział ufności: 1,69-6,68). ¹³

Poprawa poddomen w punktacji SGRQ wyniosła 8,19 jednostek dla poddomeny „objawy”, 3,91 jednostek dla poddomeny „aktywność” oraz 3,61 jednostek dla poddomeny „wpływ na życie codzienne”. Poprawa w każdej z wymienionych poddomen była znamienna statystycznie. ¹⁴

Wpływ na zaostrzenia POChP

W badaniu klinicznym z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, z udziałem 1829 pacjentów z umiarkowaną do bardzo ciężkiej postacią POChP wykazano, że bromek tiotropiowy statystycznie znamiennie zmniejsza:

• odsetek pacjentów, u których wystąpiły zaostrzenia POChP (32,2% do 27,8%)
• liczbę zaostrzeń o 19% (1,05 do 0,85 zdarzeń w przeliczeniu na pacjenta na rok stosowania produktu leczniczego)

Ponadto, 7% pacjentów przyjmujących bromek tiotropiowy i 9,5% pacjentów z grupy placebo było hospitalizowanych z powodu zaostrzeń POChP (p=0,056). Liczba hospitalizacji z powodu POChP zmniejszyła się o 30% (0,25 do 0,18 zdarzeń w przeliczeniu na pacjenta na rok stosowania produktu leczniczego). ¹⁵

Porównanie z salmeterolem

W rocznym randomizowanym podwójnie zaślepionym i podwójnie maskowanym badaniu porównano wpływ leczenia tiotropium w dawce 18 mikrogramów raz na dobę z wpływem leczenia salmeterolem 50 mikrogramów HFA pMDI dwa razy na dobę na częstość występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń u 7376 pacjentów z POChP i zaostrzeniami przebytymi w okresie ostatniego roku. ¹⁶

† Czas [dni] odnosi się do 1. kwartyla pacjentów. Analizę czasu do zdarzenia przeprowadzono za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa z uwzględnieniem danych z połączonych ośrodków i leczenia jako współzmiennych; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka.
§ Analizę czasu do zdarzenia przeprowadzono za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa z uwzględnieniem danych z połączonych ośrodków i leczenia jako współzmiennych; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka. Obliczenie czasu [dni] dla 1. kwartyla pacjentów jest niemożliwe, ponieważ odsetek pacjentów z ciężkimi zaostrzeniami jest za mały.
* Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, została przeanalizowana za pomocą testu Cochran-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją wg danych z połączonych ośrodków; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka. ¹⁷

W porównaniu do salmeterolu, tiotropium spowodował wydłużenie czasu do pierwszego zaostrzenia (187 dni w porównaniu do 145 dni) i zmniejszenie ryzyka o 17% (współczynnik ryzyka 0,83; 95% przedział ufności [CI], 0,77 do 0,90; p<0,001). Bromek tiotropiowy spowodował również wydłużenie czasu do pierwszego ciężkiego zaostrzenia wymagającego hospitalizacji (współczynnik ryzyka 0,72; 95% CI, 0,61 do 0,85; p<0,001). ¹⁸

Długoterminowe badania kliniczne

Badania trwające od roku do czterech lat

W czteroletnich podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją oraz kontrolą placebo z udziałem 5993 pacjentów (3006 pacjentów otrzymujących placebo, a 2987 otrzymujących tiotropium), poprawa FEV1 w wyniku stosowania tiotropium, w porównaniu do placebo, utrzymywała się przez cały okres obserwacji. W grupie pacjentów leczonych tiotropium, w porównaniu do grupy placebo, odnotowano wyższy odsetek pacjentów, którzy ukończyli co najmniej 45-miesięczny okres leczenia (63,8% w porównaniu do 55,4%, p<0,001). ¹⁹

Roczne tempo spadku FEV1 było porównywalne dla tiotropium oraz placebo. Podczas leczenia ryzyko zgonu zostało zmniejszone o 16%. Częstość występowania przypadków zgonu wynosiła 4,79 na 100 pacjentów na rok w grupie placebo w porównaniu z 4,10 na 100 pacjentów na rok w grupie tiotropium (hazard względny HR tiotropium/placebo wyniosło 0,84, 95% Cl = 0,73, 0,97). ²⁰

Leczenie tiotropium zmniejszyło ryzyko niewydolności oddechowej (ustalone na podstawie zgłaszanych działań niepożądanych) o 19% (2,09 w porównaniu do 1,68 przypadków na 100 pacjentów na rok, ryzyko względne tiotropium/placebo wyniosło 0,81, 95% Cl = 0,65, 0,999). ²¹

Badania tiotropium z aktywną kontrolą

Przeprowadzono długoterminowe, aktywnie kontrolowane badanie kliniczne metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i okresem obserwacji do 3 lat, celem porównania skuteczności i bezpieczeństwa bromku tiotropiowego proszku do inhalacji oraz bromku tiotropiowego roztworu do inhalacji (5694 pacjentów otrzymujących bromek tiotropiowy proszek do inhalacji, 5711 pacjentów otrzymujących bromek tiotropiowy roztwór do inhalacji). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były czas do pierwszego zaostrzenia POChP, czas do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny oraz w badaniu cząstkowym (906 pacjentów) najniższa wartość FEV1 (przed podaniem). ²²

Czas do pierwszego zaostrzenia POChP był liczbowo podobny zarówno dla bromku tiotropiowego proszku do inhalacji jak i bromku tiotropiowego roztworu do inhalacji (wskaźnik ryzyka (bromek tiotropiowy proszek do inhalacji / bromek tiotropiowy roztwór do inhalacji) 1,02 przy 95% CI: 0,97 do 1,08). Mediana dla liczby dni do pierwszego zaostrzenia POChP wynosiła 719 dni dla obu postaci leku. ²³

Działanie rozkurczające oskrzela bromku tiotropiowego proszku do inhalacji utrzymywało się w ciągu 120 tygodni i było podobne do bromku tiotropiowego roztworu do inhalacji. Średnia różnica wartości FEV1 pomiędzy bromkiem tiotropiowym proszku do inhalacji a bromkiem tiotropiowym roztworu do inhalacji wynosiła – 0,010 l (95% CI: 0,018 do 0,038 l). ²⁴

W prowadzonym po dopuszczeniu do obrotu badaniu, porównującym bromek tiotropiowy proszek do inhalacji i bromek tiotropiowy roztwór do inhalacji, śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny (łącznie z obserwacją statusu życiowego) była podobna dla obu postaci leku (iloraz ryzyka (bromek tiotropiowy proszek do inhalacji / bromek tiotropiowy roztwór do inhalacji) 1,04 z 95% CI: 0,91 do 1,19). ²⁵

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań bromku tiotropiowego we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w POChP oraz mukowiscydozie. ²⁶