Właściwości farmakokinetyczne leku Abiraterone Fresenius Kabi

Badania farmakokinetyczne abirateronu i abirateronu octanu przeprowadzono po podaniu abirateronu octanu w różnych grupach pacjentów, obejmujących zarówno osoby zdrowe, jak i pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami oraz osoby bez raka, ale z zaburzeniami czynności wątroby i nerek. Ważnym mechanizmem działania jest szybka konwersja abirateronu octanu in vivo do abirateronu, który jest inhibitorem biosyntezy androgenów.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu abirateronu octanu na czczo, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) w osoczu wynosi około 2 godziny. Istotnym aspektem farmakokinetyki tego leku jest znaczący wpływ pokarmu na jego biodostępność. Podawanie abirateronu octanu z jedzeniem, w porównaniu do podawania na czczo, skutkuje nawet 10-krotnym zwiększeniem całkowitego wpływu na organizm (AUC) oraz 17-krotnym zwiększeniem maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax). Efekt ten jest zależny od zawartości tłuszczu w posiłku.²

Ze względu na dużą zmienność ekspozycji wynikającą z różnorodności zawartości i składu posiłków, produkt leczniczy Abiraterone Fresenius Kabi nie powinien być przyjmowany razem z jedzeniem. Zaleca się przyjmowanie leku co najmniej jedną godzinę przed lub co najmniej dwie godziny po posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą, co zapewnia optymalną biodostępność leku.³

Dystrybucja

Abirateron charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – znakowany izotopowo ¹⁴C-abirateron wiąże się z ludzkimi białkami osocza w 99,8%. Pozorna objętość dystrybucji wynosi około 5 630 l, co świadczy o znaczącej dystrybucji leku w tkankach obwodowych organizmu.⁴

Metabolizm

Metabolizm abirateronu jest złożonym procesem obejmującym kilka etapów transformacji. Po doustnym podaniu znakowanego izotopowo ¹⁴C-abirateronu octanu w kapsułkach, związek ten ulega hydrolizie do abirateronu, który następnie podlega dalszym przemianom metabolicznym, głównie w wątrobie. Procesy te obejmują sulfuryzację, hydroksylację i utlenianie.⁵

Większość krążącej promieniotwórczości (około 92%) stanowią metabolity abirateronu. Spośród 15 wykrytych metabolitów, dwa podstawowe – siarczan abirateronu i siarczan N-tlenku abirateronu – stanowią po około 43% całkowitej promieniotwórczości każdy, co wskazuje na ich dominującą rolę w profilu metabolicznym leku.⁶

Eliminacja

Średni okres półtrwania abirateronu w osoczu, określony na podstawie danych uzyskanych od zdrowych osób, wynosi około 15 godzin. Po doustnym podaniu dawki 1000 mg znakowanego ¹⁴C-abirateronu octanu, drogi eliminacji obejmują głównie wydalanie z kałem (około 88% dawki promieniotwórczej) oraz w mniejszym stopniu z moczem (około 5%).⁷

W kale znajdowana jest większość podanej dawki w postaci niezmienionego abirateronu octanu (około 55%) oraz abirateronu (około 22%). Oznacza to, że znaczna część dawki nie ulega wchłonięciu lub jest wydalana w niezmienionej postaci.⁸

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę

Przeprowadzono szczegółowe badania farmakokinetyki abirateronu octanu u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby. U pacjentów z istniejącymi wcześniej łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa Child-Pugh A) całkowite narażenie organizmu na abirateron po pojedynczym doustnym podaniu dawki 1000 mg zwiększało się o 11% w porównaniu do grupy kontrolnej zdrowych osób. Średni okres półtrwania abirateronu wydłużył się do około 18 godzin.⁹

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa Child-Pugh B) obserwowano znacznie większy wzrost narażenia – o 260% w porównaniu do grupy kontrolnej. Okres półtrwania wydłużył się do około 19 godzin.¹⁰

W oddzielnym badaniu oceniano farmakokinetykę abirateronu u pacjentów (n=8) z ciężkimi zaburzeniami wątroby (klasa C Child-Pugh) w porównaniu do grupy kontrolnej 8 zdrowych osób z prawidłową czynnością wątroby. Wyniki wykazały, że AUC abirateronu zwiększyła się o około 600%, a wolna frakcja leku zwiększyła się o 80% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby.¹¹

Na podstawie uzyskanych wyników, modyfikacja dawkowania abirateronu octanu wygląda następująco:

• U pacjentów z występującymi wcześniej łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowywanie dawki.¹²
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zastosowanie abirateronu octanu należy rozważnie ocenić, a korzyści powinny jasno przeważać nad ryzykiem.¹³
• Abirateronu octanu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

W przypadku rozwoju hepatotoksyczności podczas leczenia, może być konieczne zawieszenie terapii lub dostosowanie dawki leku.¹⁵

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę

Badania farmakokinetyczne abirateronu octanu przeprowadzono również u pacjentów z krańcowym stadium choroby nerek, stabilnych na hemodializie, porównując ich z dopasowaną grupą kontrolną osób z prawidłową czynnością nerek. Wyniki wskazują, że całkowite narażenie organizmu na abirateron po pojedynczym doustnym podaniu dawki 1000 mg nie zwiększyło się u dializowanych pacjentów z krańcowym stadium choroby nerek.¹⁶

Na podstawie uzyskanych danych, nie jest konieczne zmniejszanie dawki abirateronu octanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, włączając w to pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁷

Należy jednak zauważyć, że brakuje danych klinicznych dotyczących stosowania leku u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego i jednocześnie występującymi ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. W tej grupie pacjentów zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas terapii abirateronem.¹⁸