Działania niepożądane leku Abiraterone Fresenius Kabi

Abiraterone Fresenius Kabi (octan abirateronu 250 mg) jest lekiem stosowanym w terapii zaawansowanego raka gruczołu krokowego. Podobnie jak w przypadku wszystkich produktów leczniczych, stosowanie octanu abirateronu wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, które wymagają szczególnej uwagi lekarza prowadzącego. Niniejszy artykuł przedstawia szczegółową charakterystykę profilu bezpieczeństwa leku na podstawie danych z badań klinicznych fazy 3 oraz obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu.¹

Charakterystyka profilu bezpieczeństwa

W analizie połączonych danych z badań klinicznych fazy 3, najczęściej obserwowane działania niepożądane (występujące u ≥10% pacjentów) obejmowały: obrzęk obwodowy, hipokaliemię, nadciśnienie tętnicze, zakażenia dróg moczowych oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz (alaninowej i/lub asparaginianowej). Do istotnych klinicznie działań niepożądanych należały również: choroby serca, hepatotoksyczność, złamania oraz alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych.²

Działania mineralokortykosteroidowe

Ze względu na mechanizm działania, Abiraterone Fresenius Kabi może wywoływać nadciśnienie, hipokaliemię oraz zastój płynów. W badaniach fazy 3 zaobserwowano wyższą częstość występowania tych działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących octan abirateronu w porównaniu z grupą placebo:³

• Hipokaliemia: 18% vs 8%
• Nadciśnienie tętnicze: 22% vs 16%
• Zastój płynów (obrzęk obwodowy): 23% vs 17%

Istotne klinicznie działania niepożądane (stopnia 3 i 4 wg CTCAE, wersja 4.0) związane z efektem mineralokortykosteroidowym również występowały częściej w grupie przyjmującej octan abirateronu:⁴

• Hipokaliemia stopnia 3 i 4: 6% vs 1%
• Nadciśnienie stopnia 3 i 4: 7% vs 5%
• Zastój płynów (obrzęk obwodowy) stopnia 3 i 4: 1% vs 1%

Warto podkreślić, że reakcje mineralokortykosteroidowe można skutecznie leczyć, a jednoczesne stosowanie kortykosteroidów zmniejsza zarówno częstość, jak i nasilenie tych działań niepożądanych.⁵

Wpływ na różne populacje pacjentów

Badania kliniczne wykazały, że częstość występowania niektórych działań niepożądanych może różnić się w zależności od populacji pacjentów. Wyższą częstość nadciśnienia i hipokaliemii obserwowano w populacji wrażliwej na hormony (badanie 3011). Nadciśnienie wystąpiło u 36,7% pacjentów w tej grupie, w porównaniu do 11,8% i 20,2% odpowiednio w badaniach 301 i 302. Hipokaliemia wystąpiła u 20,4% pacjentów wrażliwych na hormony, w porównaniu do 19,2% i 14,9% w pozostałych badaniach.⁶

Ponadto, częstość i nasilenie działań niepożądanych były większe w podgrupie pacjentów z wyjściowym statusem wydolności ECOG2 oraz u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat).⁷

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu, wraz z częstością ich występowania i klasyfikacją układów i narządów.<sup data-drug="Abiraterone Fresenius Kabi" data-section="Działania niepożądane" title="Działania niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego abirateronu octan do obrotu przedstawiono poniżej wg kategorii częstości występowania. Kategorie częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (8

Ciężkie działania niepożądane

W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych octanem abirateronu zaobserwowano działania niepożądane o różnym stopniu nasilenia. Poniżej przedstawiono działania niepożądane stopnia 3 i 4 według CTCAE (wersja 4.0):⁹

• Hipokaliemia: 5% pacjentów (stopień 3)
• Zakażenia dróg moczowych: 2% pacjentów (stopień 3)
• Zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT: 4% pacjentów (stopień 3)
• Nadciśnienie tętnicze: 6% pacjentów (stopień 3)
• Złamania: 2% pacjentów (stopień 3)
• Obrzęk obwodowy: 1% pacjentów (stopień 3)
• Niewydolność serca: 1% pacjentów (stopień 3)
• Migotanie przedsionków: 1% pacjentów (stopień 3)

Hipertriglicerydemia stopnia 3 wg CTCAE i dławica piersiowa wystąpiły u mniej niż 1% pacjentów. Działania niepożądane stopnia 4 (najcięższego) obejmowały zakażenia dróg moczowych, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hipokaliemię, niewydolność serca, migotanie przedsionków i złamania, które wystąpiły u mniej niż 1% pacjentów.<sup data-drug="Abiraterone Fresenius Kabi" data-section="Działania niepożądane" title="Hipertriglicerydemia stopnia 3. wg CTCAE (wersja 4.0) i dławica piersiowa wystąpiły u <1% pacjentów. Zakażenia dróg moczowych stopnia 4. wg CTCAE (wersja 4.0), zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT, hipokaliemia, niewydolność serca, migotanie przedsionków i złamania wystąpiły u 10

Szczegółowe omówienie wybranych działań niepożądanych

Działania niepożądane sercowo-naczyniowe

Z badań klinicznych fazy 3 wykluczono pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca, zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, a także osoby z ciężką lub niestabilną dławicą piersiową lub zaawansowaną niewydolnością serca.<sup data-drug="Abiraterone Fresenius Kabi" data-section="Działania niepożądane" title="Trzy badania fazy 3 przeprowadzono z wyłączeniem pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca, potwierdzoną zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, z ciężką lub niestabilną dławicą piersiową lub niewydolnością serca klasy III lub IV (badanie 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (badania 3011 i 302) wg NYHA lub frakcją wyrzutową serca wynoszącą 11

Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych (zarówno w grupie aktywnie leczonej, jak i w grupie placebo) otrzymywali jednocześnie supresję androgenową, głównie z zastosowaniem analogów LHRH. Terapia ta wiązała się z występowaniem powikłań takich jak cukrzyca, zawał mięśnia sercowego, incydenty mózgowo-naczyniowe i nagły zgon z przyczyn kardiologicznych.¹²

Częstość występowania sercowo-naczyniowych działań niepożądanych w badaniach fazy 3 u pacjentów przyjmujących octan abirateronu w porównaniu z grupą placebo przedstawiała się następująco:¹³

• Migotanie przedsionków: 2,6% vs 2,0%
• Tachykardia: 1,9% vs 1,0%
• Dławica piersiowa: 1,7% vs 0,8%
• Niewydolność serca: 0,7% vs 0,2%
• Arytmie: 0,7% vs 0,5%

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych octanem abirateronu obserwowano hepatotoksyczność, przejawiającą się zwiększoną aktywnością aminotransferaz (AlAT, AspAT) oraz podwyższeniem stężenia całkowitej bilirubiny. W badaniach klinicznych fazy 3 hepatotoksyczność stopnia 3 i 4 (definiowana jako AlAT lub AspAT >5 x GGN lub bilirubina >1,5 x GGN) wystąpiła u około 6% pacjentów, najczęściej w pierwszych 3 miesiącach terapii.^{5 x powyżej górnej granicy normy [GGN] lub bilirubina zwiększona o >1,5 x GGN) u około 6% pacjentów, którzy otrzymywali abirateronu octan, zwykle podczas pierwszych 3 miesięcy od rozpoczęcia terapii.”>14}

W badaniu 3011 hepatotoksyczność stopnia 3 lub 4 wystąpiła u 8,4% pacjentów leczonych octanem abirateronu. Z powodu hepatotoksyczności leczenie przerwało dziesięciu pacjentów: dwóch z hepatotoksycznością stopnia 2, sześciu z hepatotoksycznością stopnia 3 i dwóch z hepatotoksycznością stopnia 4. W badaniu tym nie odnotowano zgonów z powodu hepatotoksyczności.¹⁵

Pacjenci z podwyższonymi wyjściowymi wartościami AlAT lub AspAT byli bardziej narażeni na dalsze zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w trakcie leczenia. W przypadku znacznego wzrostu parametrów wątrobowych (AlAT lub AspAT >5 x GGN lub bilirubina >3 x GGN) stosowanie octanu abirateronu było wstrzymywane lub przerywane.^{5 x GGN lub zwiększenie bilirubiny o >3 x GGN, stosowanie abirateronu octanu było wstrzymywane lub przerywane.”>16}

W dwóch przypadkach raportowano znaczne zwiększenie wyników testów wątrobowych. U tych pacjentów, którzy mieli prawidłową wyjściową czynność wątroby, doszło do zwiększenia AlAT lub AspAT od 15 do 40 x GGN oraz bilirubiny od 2 do 6 x GGN. Po odstawieniu leku wyniki testów wątrobowych powróciły do normy u obu pacjentów, a u jednego z nich wznowiono leczenie bez nawrotu hepatotoksyczności.¹⁷

W badaniu 302 zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 3 lub 4 wystąpiło u 35 (6,5%) pacjentów. Zwiększenie aktywności aminotransferaz ustąpiło u wszystkich pacjentów z wyjątkiem trzech (u dwóch z nowymi przerzutami do wątroby, a u jednego ze zwiększeniem AspAT utrzymującym się przez około 3 tygodnie po podaniu ostatniej dawki leku).¹⁸

Rezygnacja z leczenia z powodu zwiększenia aktywności AlAT i AspAT lub nieprawidłowej czynności wątroby miała miejsce u 1,1% pacjentów przyjmujących octan abirateronu i u 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Nie odnotowano przypadków zgonów z powodu hepatotoksyczności w badaniach klinicznych.¹⁹

Ryzyko wystąpienia hepatotoksyczności zostało zmniejszone w badaniach klinicznych poprzez wykluczenie pacjentów z wyjściowym zapaleniem wątroby lub znaczącymi odstępstwami w testach wątrobowych. Z badania 3011 wykluczano pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥2,5 x GGN, bilirubiny >1,5 x GGN, a także osoby z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby, przewlekłą chorobą wątroby, wodobrzuszem lub zaburzeniami krwotocznymi spowodowanymi dysfunkcją wątroby.^{1,5 x GGN oraz pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby lub przewlekłą chorobą wątroby; wodobrzusze lub zaburzenia krwotoczne jako następstwa dysfunkcji wątroby były wykluczane z badania.”>20}

Podobne kryteria wykluczenia stosowano w badaniach 301 i 302. W przypadku wystąpienia nieprawidłowych wyników testów wątrobowych stosowano procedurę przerwania leczenia i możliwość wznowienia terapii dopiero po powrocie parametrów do wartości wyjściowych.^{5 x GGN w razie obecności przerzutów do wątroby. Z badania 302 wykluczano pacjentów z przerzutami do wątroby oraz z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥2,5 x GGN. Ujawnienie się nieprawidłowych wyników testów czynnościowych wątroby u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych skutkowało zdecydowanym postępowaniem, wymagającym przerwania leczenia i zezwoleniem na wznowienie terapii dopiero po powrocie wyników testów czynnościowych wątroby do wartości wyjściowych.”>21}

Nie ponowiono leczenia u pacjentów ze zwiększeniem AlAT lub AspAT >20 x GGN. Bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii u takich pacjentów nie jest znane. Mechanizm leżący u podstaw hepatotoksyczności również nie został w pełni poznany.^{20 x GGN nie leczono ponownie. Nieznane jest bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii u tych pacjentów. Mechanizm hepatotoksyczności nie jest poznany.”>22}

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po wprowadzeniu leku do obrotu istotne jest zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych, gdyż umożliwia to stałe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Personel medyczny powinien zgłaszać działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:²³

• Adres: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
• Telefon: + 48 22 49 21 301
• Faks: + 48 22 49 21 309
• Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można również zgłaszać bezpośrednio do podmiotu odpowiedzialnego.²⁴