Właściwości farmakodynamiczne
Abiraterone Fresenius Kabi 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Abirateronu octan, substancja czynna leku Abiraterone Fresenius Kabi, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki stosowane w terapii hormonalnej, a dokładniej do podgrupy innych antagonistów hormonów i ich pochodnych (kod ATC: L02BX03). Jest to lek o specyficznym mechanizmie działania, który odgrywa istotną rolę w leczeniu nowotworów hormono-zależnych, w szczególności zaawansowanego raka gruczołu krokowego.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania abirateronu octanu polega na swoistym hamowaniu biosyntezy androgenów. Po podaniu doustnym abirateronu octan ulega konwersji in vivo do aktywnej formy – abirateronu. Związek ten działa jako selektywny inhibitor enzymu CYP17, który wykazuje podwójną aktywność enzymatyczną: 17α-hydroksylazy oraz C17,20-liazy. Enzym CYP17 jest kluczowym elementem szlaku biosyntezy androgenów, występującym w jądrach, nadnerczach oraz w tkankach nowotworowych gruczołu krokowego.²

CYP17 katalizuje kluczowe reakcje w szlaku biosyntezy androgenów, mianowicie przemianę pregnenolonu i progesteronu do prekursorów testosteronu: DHEA (dehydroepiandrosteronu) i androstendionu. Proces ten zachodzi poprzez reakcje 17α-hydroksylacji oraz rozerwania wiązania C17,20. Blokada enzymu CYP17 przez abirateron prowadzi do istotnego zmniejszenia syntezy androgenów, co ma kluczowe znaczenie w leczeniu hormonozależnego raka gruczołu krokowego.³

Warto zauważyć, że hamowanie CYP17 skutkuje również zwiększonym wytwarzaniem mineralokortykosteroidów w nadnerczach, co może prowadzić do określonych działań niepożądanych, które wymagają monitorowania w trakcie terapii.⁴

Działanie farmakodynamiczne

Głównym efektem farmakodynamicznym abirateronu octanu jest znaczące obniżenie stężenia testosteronu i innych androgenów w surowicy krwi. Co istotne, poziomy te są niższe niż te uzyskiwane przy zastosowaniu samych analogów LHRH (hormonu uwalniającego hormon luteinizujący) lub po orchidektomii (chirurgicznym usunięciu jąder). Efekt ten wynika z wybiórczego hamowania enzymu CYP17, który jest niezbędny do biosyntezy androgenów zarówno w jądrach, jak i w tkankach obwodowych, w tym w tkance nowotworowej.⁵

Jako biomarker odpowiedzi na leczenie u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego powszechnie stosuje się oznaczanie stężenia PSA (swoistego antygenu sterczowego). W badaniu klinicznym III fazy przeprowadzonym u pacjentów z niepowodzeniem wcześniejszej chemioterapii z zastosowaniem taksanów wykazano, że 38% pacjentów leczonych abirateronu octanem osiągnęło co najmniej 50% zmniejszenie wartości PSA w porównaniu do wartości wyjściowych. W grupie placebo taki efekt zaobserwowano jedynie u 10% pacjentów.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna abirateronu octanu została potwierdzona w trzech randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych III fazy z kontrolą placebo (badania 3011, 302 i 301). Badania te przeprowadzono w różnych populacjach pacjentów:⁷

• Pacjenci z przerzutowym, hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego (mHSPC)
• Pacjenci z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego (mCRPC)

Do badania 3011 włączono pacjentów z nowo rozpoznanym przerzutowym, hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego (mHSPC), u których diagnozę postawiono w okresie 3 miesięcy przed randomizacją. Kryterium włączenia było występowanie czynników prognostycznych wysokiego ryzyka. Zdefiniowano je jako posiadanie co najmniej 2 z 3 następujących czynników:⁸

1. Suma Gleasona ≥8 (wysoki stopień złośliwości histologicznej)
2. Obecność 3 lub więcej zmian przerzutowych w badaniu radiologicznym kości
3. Obecność mierzalnych przerzutów trzewnych (z wyłączeniem przerzutów do węzłów chłonnych)

W ramieniu z aktywnym leczeniem pacjenci otrzymywali abirateronu octan w dawce 1000 mg na dobę w skojarzeniu z małą dawką prednizonu (5 mg raz na dobę) oraz standardową terapią supresji androgenowej (za pomocą agonisty LHRH lub orchidektomii). Grupa kontrolna otrzymywała placebo zamiast abirateronu octanu i prednizonu, przy kontynuowaniu supresji androgenowej.⁹

Badanie 302 objęło pacjentów z mCRPC, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii docetakselem, natomiast do badania 301 włączono pacjentów, którzy wcześniej byli leczeni docetakselem. W obu tych badaniach pacjenci stosowali analogi LHRH lub mieli wykonaną orchidektomię. Schemat leczenia w grupie aktywnie leczonej przewidywał podawanie abirateronu octanu w dawce 1000 mg na dobę w skojarzeniu z małą dawką prednizonu lub prednizolonu (5 mg dwa razy na dobę). Grupa kontrolna otrzymywała placebo oraz małą dawkę prednizonu lub prednizolonu (5 mg dwa razy na dobę).¹⁰

Warto podkreślić, że zmiany stężenia PSA w osoczu nie zawsze odzwierciedlają korzyści kliniczne z leczenia. W związku z tym we wszystkich badaniach zalecano kontynuowanie przydzielonego leczenia do momentu spełnienia określonych kryteriów wykluczenia, specyficznych dla każdego z badań.¹¹

Ograniczenia terapeutyczne

Istotnym ograniczeniem terapeutycznym jest zakaz stosowania spironolaktonu podczas leczenia abirateronem. Spironolakton, ze względu na swoje właściwości wiązania z receptorem androgenowym, może potencjalnie wpływać na poziom PSA, co mogłoby zakłócać ocenę skuteczności leczenia. Z tego powodu jego stosowanie było niedozwolone we wszystkich badaniach klinicznych abirateronu octanu.¹²