Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Abilium

Arypiprazol, substancja czynna leku Abilium, został poddany szeregowi konwencjonalnych badań przedklinicznych, których wyniki nie wskazują na szczególne zagrożenie dla człowieka. Badania te obejmowały ocenę farmakologicznego bezpieczeństwa, toksyczności po wielokrotnym podaniu, potencjalnej genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa.¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

Istotne efekty toksyczne obserwowano wyłącznie po zastosowaniu dawek znacznie przekraczających maksymalne dawki stosowane u ludzi lub przy stopniu narażenia wyraźnie przekraczającym ekspozycję terapeutyczną, co sugeruje ograniczone znaczenie kliniczne tych obserwacji.²

Główne objawy toksyczności obejmowały:

• Wpływ na nadnercza – u szczurów po 104-tygodniowym podawaniu arypiprazolu w dawkach 20-60 mg/kg m.c./dobę obserwowano zależne od dawki zmiany w nadnerczach, w tym gromadzenie barwnika lipofuscyny i/lub obumieranie komórek miąższowych. Średnie wartości AUC (pole pod krzywą) w stanie stacjonarnym przekraczały 3-10-krotnie wartości występujące u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki.³
• Potencjał rakotwórczy – u samic szczurów otrzymujących lek w dawce 60 mg/kg m.c./dobę stwierdzono zwiększoną częstość występowania raków nadnerczy oraz skojarzoną częstość występowania gruczolaków lub raków nadnerczy. Przy tej dawce średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10-krotnie wartość występującą u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki. Największa ekspozycja niewykazująca działania rakotwórczego u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji obserwowanej u ludzi przy zalecanej dawce terapeutycznej.⁴
• Kamica żółciowa – u małp, którym wielokrotnie podawano doustnie arypiprazol w dawkach 25-125 mg/kg m.c./dobę, obserwowano kamicę żółciową. Było to następstwem odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. Ekspozycja (średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym) była 1-3 razy większa niż u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16-81 razy większa w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała. Jednak stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka podczas stosowania największej proponowanej dawki 30 mg na dobę nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp w 39-tygodniowym badaniu i było znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona in vitro.⁵

Badania u młodych zwierząt

Przeprowadzono również badania toksykologiczne z zastosowaniem wielokrotnych dawek u młodych szczurów i psów. Profil toksyczności arypiprazolu u młodych zwierząt był porównywalny do obserwowanego u dorosłych osobników. Co istotne, nie stwierdzono dowodów na neurotoksyczność ani niepożądany wpływ na rozwój.⁶

Potencjał genotoksyczny

Arypiprazol został poddany pełnemu zakresowi standardowych badań genotoksyczności. Wyniki wszystkich tych badań wskazują, że substancja nie wykazuje właściwości genotoksycznych.⁷

Wpływ na reprodukcję i rozwój

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję nie stwierdzono, by arypiprazol zaburzał płodność.⁸ Obserwowano jednak toksyczny wpływ na rozwój potomstwa, obejmujący:

• Opóźnienie mineralizacji kości płodowych zależne od dawki u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC).⁹
• Możliwy wpływ teratogenny u szczurów przy dawkach subterapeutycznych oraz u królików, u których ekspozycja przekraczała 3-11-krotnie wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu maksymalnych dawek zalecanych u ludzi.¹⁰
• Toksyczny wpływ na samice ciężarne obserwowano podczas podawania dawek podobnych do tych, które powodowały toksyczny wpływ na rozwój potomstwa.¹¹

Porównanie dawek toksycznych z terapeutycznymi

Należy podkreślić, że istotne objawy toksyczności arypiprazolu występowały jedynie przy dawkach lub stopniu narażenia znacznie przekraczających maksymalne dawki terapeutyczne lub ekspozycję u ludzi, co wskazuje na ograniczone znaczenie kliniczne obserwowanych efektów toksycznych.¹²