Właściwości farmakodynamiczne
Abilium 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne arypiprazolu

Arypiprazol należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, klasyfikowanych jako inne leki przeciwpsychotyczne (kod ATC: N05AX12). Substancja ta wykazuje złożony mechanizm działania oddziałujący na układ dopaminergiczny i serotoninergiczny, co przekłada się na jej skuteczność terapeutyczną w różnych wskazaniach psychiatrycznych.¹

Mechanizm działania

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I wynika z jego unikalnego profilu farmakodynamicznego. Substancja ta działa jako częściowy agonista receptorów dopaminowych D2 i serotoninowych 5HT1a, a jednocześnie jako antagonista receptorów serotoninowych 5HT2a. Ten złożony mechanizm działania został potwierdzony w badaniach na modelach zwierzęcych, gdzie wykazano antagonistyczne właściwości arypiprazolu na modelu hiperaktywności dopaminergicznej oraz właściwości agonistyczne na modelu hipoaktywności dopaminergicznej.²

W badaniach in vitro arypiprazol charakteryzuje się silnym powinowactwem do:

• receptorów dopaminowych D2 i D3
• receptorów serotoninowych 5HT1a i 5HT2a

oraz umiarkowanym powinowactwem do:

• receptorów dopaminowych D4
• receptorów serotoninowych 5HT2c i 5HT7
• receptorów adrenergicznych alfa-1
• receptorów histaminowych H1

Arypiprazol wykazuje również umiarkowane powinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny, natomiast nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych. Ta złożoność oddziaływań z różnymi podtypami receptorów, wykraczająca poza układ dopaminergiczny i serotoninergiczny, może wyjaśniać niektóre specyficzne właściwości kliniczne arypiprazolu.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w leczeniu schizofrenii u dorosłych

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w trzech krótkotrwałych badaniach klinicznych (4-6 tygodni) z kontrolą placebo, w których uczestniczyło 1228 dorosłych pacjentów z objawami pozytywnymi lub negatywnymi schizofrenii. Badania wykazały, że arypiprazol powoduje istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu z placebo.⁴

Arypiprazol okazał się również skuteczny w podtrzymywaniu poprawy klinicznej podczas długotrwałego leczenia. W 52-tygodniowym badaniu porównawczym z haloperydolem, odsetek pacjentów utrzymujących dobrą odpowiedź na leczenie był porównywalny w obu grupach: 77% w grupie arypiprazolu i 73% w grupie haloperydolu. Jednakże badanie ukończyła istotnie większa grupa pacjentów przyjmujących arypiprazol (43%) niż haloperydol (30%). Co istotne, w skalach ocen stanowiących wtórne mierniki skuteczności (skala PANSS oraz skala oceny depresji Montgomery-Asberg – MADRS) wyniki wykazały istotną przewagę arypiprazolu nad haloperydolem.⁵

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym u pacjentów z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią, arypiprazol wykazał istotnie niższy wskaźnik nawrotów choroby – 34% w grupie leczonej arypiprazolem wobec 57% w grupie otrzymującej placebo, co potwierdza skuteczność leku w zapobieganiu nawrotom schizofrenii.⁶

Wpływ na masę ciała

Jedną z istotnych zalet arypiprazolu jest brak klinicznie istotnego przyrostu masy ciała podczas leczenia. W 26-tygodniowym badaniu porównującym arypiprazol z olanzapiną, przeprowadzonym z udziałem 314 dorosłych pacjentów ze schizofrenią, istotnie mniejszy odsetek pacjentów leczonych arypiprazolem (13% lub 18 osób) doświadczył przyrostu masy ciała o ≥7% w porównaniu z grupą leczoną olanzapiną (33% lub 45 osób). Wskazuje to na korzystniejszy profil metaboliczny arypiprazolu w porównaniu z niektórymi innymi lekami przeciwpsychotycznymi.⁷

Wpływ na profil lipidowy

Zbiorcza analiza wyników badań klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów wykazała, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnych zmian parametrów gospodarki lipidowej, w tym stężeń cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu HDL i cholesterolu LDL. Jest to istotna zaleta terapeutyczna, szczególnie w kontekście długotrwałego leczenia pacjentów z zaburzeniami psychicznymi.⁸

Wpływ na stężenie prolaktyny

Analiza stężeń prolaktyny w badaniach klinicznych obejmujących wszystkie dawki arypiprazolu (n = 28 242) wykazała, że częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem (0,3%) była porównywalna z grupą otrzymującą placebo (0,2%). Mediana czasu do wystąpienia hiperprolaktynemii u pacjentów przyjmujących arypiprazol wynosiła 42 dni, a mediana czasu trwania – 34 dni.⁹

Co interesujące, odnotowano również przypadki hipoprolaktynemii (zmniejszenia stężenia prolaktyny) u 0,4% pacjentów leczonych arypiprazolem w porównaniu z 0,02% w grupie otrzymującej placebo. W przypadku hipoprolaktynemii mediana czasu do wystąpienia objawu wynosiła 30 dni, a mediana czasu trwania – 194 dni.¹⁰

Skuteczność w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych:

W dwóch 3-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo z zastosowaniem zmiennej dawki, przeprowadzonych u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, arypiprazol w monoterapii wykazał znacząco większą skuteczność niż placebo w redukcji objawów maniakalnych. Badania te obejmowały zróżnicowaną populację pacjentów: z objawami psychotycznymi lub bez, z szybką zmianą fazy lub bez takiej zmiany.¹¹

Skuteczność arypiprazolu została również potwierdzona w terapii skojarzonej. W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy częściowo nie reagowali na monoterapię litem lub walproinianem, dodanie arypiprazolu do dotychczasowego leczenia wykazało większą skuteczność w łagodzeniu objawów maniakalnych niż kontynuacja monoterapii stabilizatorem nastroju.¹²

Długoterminowa skuteczność arypiprazolu w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej została wykazana w 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, przedłużonym następnie o 74 tygodnie. Pacjenci, którzy osiągnęli remisję objawów maniakalnych podczas fazy stabilizacji leczenia arypiprazolem, a następnie zostali losowo przydzieleni do kontynuacji leczenia arypiprazolem lub otrzymywania placebo, doświadczali istotnie rzadszych nawrotów choroby dwubiegunowej, zwłaszcza w zakresie objawów maniakalnych.¹³

Kolejne 52-tygodniowe badanie kontrolowane placebo wykazało, że u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy osiągnęli trwałą remisję podczas terapii skojarzonej arypiprazolem z litem lub walproinianem, kontynuacja leczenia skojarzonego z arypiprazolem była skuteczniejsza niż monoterapia litem lub walproinianem w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej. Wykazano zmniejszenie ryzyka nawrotu o 46% (współczynnik ryzyka 0,54) oraz zmniejszenie ryzyka nawrotu manii o 65% (współczynnik ryzyka 0,35). Nie wykazano jednak przewagi w zapobieganiu nawrotom depresji.¹⁴

Terapia skojarzona ze stabilizatorami nastroju

W badaniu kontrolowanym placebo oceniającym skuteczność terapii skojarzonej arypiprazolu ze stabilizatorami nastroju (litem lub walproinianem) w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju były następujące:

• 16% dla kombinacji arypiprazol + lit
• 18% dla kombinacji arypiprazol + walproinian
• 45% dla kombinacji placebo + lit
• 19% dla kombinacji placebo + walproinian

Wyniki te wskazują na szczególną skuteczność kombinacji arypiprazolu z litem, która znacząco zmniejsza ryzyko nawrotu w porównaniu z monoterapią litem (16% vs 45%). W przypadku kombinacji z walproinianem różnice między grupami otrzymującymi arypiprazol i placebo były mniej wyraźne (18% vs 19%).¹⁵

Skuteczność i bezpieczeństwo w populacji pediatrycznej

Schizofrenia u młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u młodzieży została potwierdzona w 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, które objęło 302 pacjentów w wieku 13-17 lat z objawami pozytywnymi lub negatywnymi schizofrenii. Badanie wykazało, że arypiprazol powoduje statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu z placebo.¹⁶

Utrzymywanie się efektu terapeutycznego obserwowano w analizie podgrupy pacjentów w wieku 15-17 lat (stanowiącej 74% całkowitej populacji) w trakcie trwania 26-tygodniowego badania prowadzonego metodą próby otwartej.¹⁷

Długoterminowa skuteczność arypiprazolu w zapobieganiu nawrotom schizofrenii u młodzieży została wykazana w 60-89-tygodniowym badaniu z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo. W badaniu tym uczestniczyło 146 pacjentów w wieku 13-17 lat, a wyniki wykazały statystycznie znamienną różnicę w odsetku nawrotów objawów psychotycznych: 19,39% w grupie otrzymującej arypiprazol wobec 37,5% w grupie otrzymującej placebo. Współczynnik ryzyka (HR) dla całej populacji wynosił 0,461 (95% przedział ufności: 0,242-0,879).¹⁸

Analiza w podgrupach wiekowych wykazała, że współczynnik ryzyka wynosił 0,495 wśród uczestników w wieku 13-14 lat oraz 0,454 wśród uczestników w wieku 15-17 lat. Należy jednak zaznaczyć, że ocena w młodszej grupie (13-14 lat) nie była precyzyjna ze względu na małą liczebność uczestników (arypiprazol: n=29, placebo: n=12), a szeroki przedział ufności (0,151-1,628) uniemożliwia wyciągnięcie jednoznacznych wniosków. Natomiast w starszej grupie wiekowej (15-17 lat) 95% przedział ufności dla współczynnika ryzyka wynosił 0,242-0,879, co pozwala na wyciągnięcie wniosków o skuteczności leczenia w tej grupie pacjentów.¹⁹

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych u dzieci i młodzieży z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I została potwierdzona w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, które objęło 296 pacjentów w wieku 10-17 lat. Badanie to dotyczyło pacjentów, którzy spełniali kryteria diagnostyczne DSM-IV dla zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi, z objawami psychotycznymi lub bez tych objawów, i którzy uzyskali wynik ≥20 w skali manii według Younga (Y-MRS).²⁰

Interesującym aspektem tego badania było uwzględnienie współwystępowania ADHD, które zdiagnozowano u 139 z 296 pacjentów włączonych do analizy skuteczności. Arypiprazol wykazał przewagę nad placebo w zakresie zmiany wyniku w skali Y-MRS zarówno w 4., jak i w 12. tygodniu badania. Co ciekawe, analiza podgrup wykazała, że efekt terapeutyczny był bardziej wyraźny u pacjentów ze współistniejącym ADHD niż u pacjentów bez tego zaburzenia, gdzie nie zaobserwowano istotnej różnicy w porównaniu z placebo.²¹

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu drażliwości związanej z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat została oceniona w dwóch 8-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo (jedno ze zmienną dawką 2-15 mg/dobę, drugie ze stałą dawką 5 mg, 10 mg lub 15 mg/dobę) oraz jednym 52-tygodniowym badaniu otwartym. We wszystkich badaniach dawkowanie rozpoczynano od 2 mg/dobę, zwiększając po tygodniu do 5 mg/dobę, a następnie w odstępach tygodniowych o 5 mg/dobę do osiągnięcia dawki docelowej. Ponad 75% pacjentów było w wieku poniżej 13 lat.²²

Arypiprazol wykazał statystycznie większą skuteczność w porównaniu do placebo w podskali dotyczącej drażliwości Listy Zachowań Aberracyjnych (Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Jednakże, kliniczne znaczenie tych wyników nie zostało ostatecznie ustalone. Profil bezpieczeństwa obejmował zwiększenie masy ciała i zmiany stężenia prolaktyny. Czas trwania długotrwałego badania dotyczącego bezpieczeństwa był ograniczony do 52 tygodni.²³

W zebranych badaniach, częstość występowania małego stężenia prolaktyny u dzieci i młodzieży leczonych arypiprazolem wynosiła:

• 58,7% (27/46) u dziewcząt (<3 ng/ml)
• 86,6% (258/298) u chłopców (<2 ng/ml)

W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost masy ciała wynosił 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu.²⁴

Skuteczność arypiprazolu w zapobieganiu nawrotom została także oceniona w długoterminowym badaniu podtrzymującym, kontrolowanym placebo. Po 13-26-tygodniowej stabilizacji z zastosowaniem arypiprazolu (w dawkach 2-15 mg/dobę), pacjenci z trwałą odpowiedzią kontynuowali leczenie arypiprazolem lub otrzymywali placebo przez kolejne 16 tygodni. Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu w tygodniu 16. wynosiły 35% dla grupy arypiprazolu oraz 52% dla grupy placebo. Współczynnik ryzyka nawrotu w ciągu 16 tygodni (arypiprazol/placebo) wynosił 0,57, jednak różnica ta nie była istotna statystycznie.²⁵

W fazie stabilizacji (do 26 tygodni) z zastosowaniem arypiprazolu obserwowano średnie zwiększenie masy ciała o 3,2 kg, a w drugiej fazie badania (16 tygodni) – dalsze zwiększenie o średnio 2,2 kg dla arypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg dla placebo. Objawy pozapiramidowe zgłaszano głównie w fazie stabilizacji u 17% pacjentów, z drgawkami stanowiącymi 6,5% przypadków.²⁶

Tiki związane z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu tików związanych z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży została oceniona w dwóch badaniach klinicznych:

1. 8-tygodniowe, randomizowane badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, przeprowadzone w schemacie leczenia w grupach z zastosowaniem stałej dawki zależnej od masy ciała (5-20 mg/dobę). W badaniu uczestniczyło 99 pacjentów w grupie arypiprazolu oraz 44 pacjentów w grupie placebo, w wieku 7-17 lat, ze średnim wyjściowym wynikiem 30 punktów na łącznej skali tików w Globalnej Skali Nasilenia Tików z Yale (TTS-YGTSS). Grupa pacjentów otrzymująca arypiprazol wykazała poprawę mierzoną zmianą wyniku na skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 8 tygodniu: o 13,35 punktu w grupie otrzymującej małą dawkę (5 mg lub 10 mg) i o 16,94 punktu w grupie otrzymującej dużą dawkę (10 mg lub 20 mg), w porównaniu z poprawą o 7,09 punktu w grupie placebo.²⁷
2. 10-tygodniowe, randomizowane badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, przeprowadzone w Korei Południowej, z udziałem 32 pacjentów w grupie arypiprazolu i 29 pacjentów w grupie placebo, w wieku 6-18 lat. Pacjenci uzyskali średni wynik wyjściowy 29 punktów na skali TTS-YGTSS. W tym badaniu stosowano zmienne dawki od 2 mg/dobę do 20 mg/dobę, z dawką początkową wynoszącą 2 mg. Pacjenci otrzymujący arypiprazol wykazali poprawę mierzoną zmianą wyniku o 14,97 punktu na skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 10 tygodniu, w porównaniu z poprawą o 9,62 punktu w grupie placebo.²⁸

Należy podkreślić, że w obu badaniach nie określono klinicznego znaczenia uzyskanych wyników dotyczących skuteczności, biorąc pod uwagę działanie terapeutyczne w porównaniu do znacznego efektu placebo i niejasne skutki w zakresie funkcjonowania psychospołecznego. Ponadto, brak jest danych z badań długotrwałych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa arypiprazolu w tej niestabilnej chorobie.²⁹

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego arypiprazol w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu schizofrenii oraz w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej.³⁰