Właściwości farmakokinetyczne arypiprazolu

Arypiprazol, substancja czynna leku Abilium (10 mg i 15 mg, kapsułki twarde), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie terapeutyczne oraz zasady dawkowania. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych tego leku.¹

Wchłanianie

Arypiprazol charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga w czasie 3-5 godzin. Cechuje się wysoką biodostępnością – bezwzględna dostępność biologiczna po doustnym podaniu tabletki wynosi 87%. Jest to możliwe dzięki temu, że lek w minimalnym stopniu podlega metabolizmowi przedukładowemu (efektowi pierwszego przejścia). Warto podkreślić, że spożywanie posiłków o dużej zawartości tłuszczu nie wpływa na parametry farmakokinetyczne arypiprazolu, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.²

Dystrybucja

Po wchłonięciu arypiprazol jest szeroko dystrybuowany w organizmie. Pozorna objętość dystrybucji wynosi 4,9 l/kg, co wskazuje na znaczącą dystrybucję pozanaczyniową substancji czynnej. W stężeniach terapeutycznych zarówno arypiprazol, jak i jego aktywny metabolit – dehydroarypiprazol, wykazują wysokie powinowactwo do białek osocza. Wiążą się w ponad 99% z białkami surowicy, przede wszystkim z albuminami. Ten wysoki stopień wiązania z białkami może mieć znaczenie w przypadku interakcji z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami.³

Metabolizm

Arypiprazol podlega intensywnym procesom metabolicznym w wątrobie. Metabolizm zachodzi trzema głównymi szlakami:

• Dehydrogenacja – katalizowana przez enzymy CYP3A4 i CYP2D6
• Hydroksylacja – również przy udziale CYP3A4 i CYP2D6
• N-dealkilacja – katalizowana wyłącznie przez CYP3A4

Główną cząsteczką aktywną krążącą w osoczu pozostaje sam arypiprazol. Jego aktywny metabolit – dehydroarypiprazol – stanowi istotną część aktywności farmakologicznej leku, osiągając w stanie stacjonarnym około 40% pola pod krzywą (AUC) arypiprazolu w osoczu. Udział tego metabolitu w całkowitej aktywności farmakologicznej należy uwzględniać przy ocenie skuteczności i bezpieczeństwa leczenia.⁴

Eliminacja

Średni okres półtrwania arypiprazolu w fazie eliminacji jest zróżnicowany i zależy od aktywności enzymu CYP2D6. U osób o zwiększonej aktywności CYP2D6 (tzw. szybkich metabolizerów) wynosi około 75 godzin, natomiast u osób o zmniejszonej aktywności tego enzymu (tzw. wolnych metabolizerów) jest znacznie dłuższy i osiąga około 146 godzin. Ta różnica jest istotna klinicznie i może wyjaśniać zmienność w odpowiedzi na leczenie u różnych pacjentów.

Całkowity klirens arypiprazolu wynosi 0,7 ml/min/kg i jest to głównie klirens wątrobowy, co podkreśla dominującą rolę wątroby w eliminacji leku. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki arypiprazolu znakowanego izotopem [¹⁴C], 27% podanego pierwiastka radioaktywnego stwierdza się w moczu, a 60% w kale. Z całkowitej ilości leku mniej niż 1% niezmienionego arypiprazolu jest wydalane z moczem, a około 18% z kałem.⁵

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat wykazały, że farmakokinetyka arypiprazolu i dehydroarypiprazolu jest porównywalna do obserwowanej u osób dorosłych, po uwzględnieniu różnic w masie ciała. Oznacza to, że u pacjentów pediatrycznych można stosować podobne schematy dawkowania jak u dorosłych, przy odpowiednim dostosowaniu dawki do masy ciała.⁶

Osoby w podeszłym wieku

Nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce arypiprazolu pomiędzy osobami w podeszłym wieku a młodszymi osobami dorosłymi. Ponadto, nie zaobserwowano mierzalnego wpływu wieku na parametry farmakokinetyczne arypiprazolu u pacjentów ze schizofrenią. Oznacza to, że u osób starszych zwykle nie jest konieczna modyfikacja dawkowania związana z wiekiem.⁷

Płeć

Badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych różnic w farmakokinetyce arypiprazolu pomiędzy zdrowymi kobietami i mężczyznami. Nie stwierdzono również wymiernego wpływu płci na parametry farmakokinetyczne arypiprazolu u pacjentów ze schizofrenią. W związku z tym, płeć nie stanowi czynnika wymagającego dostosowania dawki leku.⁸

Palenie tytoniu

Populacyjne badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce arypiprazolu związanych z paleniem tytoniu. Mimo że palenie tytoniu jest znanym induktorem enzymów CYP1A2, nie odnotowano znaczącego wpływu na metabolizm arypiprazolu, co sugeruje, że szlak metaboliczny CYP1A2 nie jest istotny dla przemiany tego leku.⁹

Rasa

Populacyjne badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce arypiprazolu zależnych od rasy pacjentów. Oznacza to, że przynależność rasowa nie wymaga modyfikacji dawkowania tego leku.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Badania wykazały, że charakterystyka farmakokinetyczna arypiprazolu i dehydroarypiprazolu u osób z ciężkimi chorobami nerek jest podobna do obserwowanej u młodych osób zdrowych. Wynika to z faktu, że arypiprazol jest w minimalnym stopniu wydalany przez nerki w postaci niezmienionej (mniej niż 1%). W związku z tym, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki leku.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Badania obejmujące podanie pojedynczej dawki arypiprazolu u osób z różnego stopnia marskością wątroby (klasy Child-Pugh A, B i C) nie wykazały istotnego wpływu niewydolności wątroby na farmakokinetykę arypiprazolu i dehydroarypiprazolu. Należy jednak zauważyć, że w badaniu uczestniczyło tylko 3 chorych z marskością wątroby typu C, co stanowi zbyt małą liczebność grupy, aby wyciągnąć jednoznaczne wnioski dotyczące zdolności metabolicznych pacjentów z zaawansowaną niewydolnością wątroby. Z uwagi na dominującą rolę wątroby w metabolizmie arypiprazolu, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ostrożność podczas ustalania dawkowania.¹²