Właściwości farmakokinetyczne
Tryptorelina

Właściwości farmakokinetyczne tryptoreliny

Tryptorelina jest syntetycznym analogiem gonadoliberyny (GnRH), który charakteryzuje się istotnie odmiennymi właściwościami farmakokinetycznymi w porównaniu do naturalnej gonadoreliny. Badania kliniczne wykazują, że tryptorelina posiada dłuższy okres półtrwania i wolniejszy klirens metaboliczny, co przekłada się na jej większą skuteczność terapeutyczną i różnorodność postaci farmaceutycznych o zróżnicowanej charakterystyce uwalniania.¹

Porównanie właściwości farmakokinetycznych tryptoreliny i gonadoreliny

Przeprowadzone badania porównawcze u zdrowych mężczyzn, z zastosowaniem ciągłego, 60-minutowego wlewu dożylnego, wykazały istotne różnice farmakokinetyczne między tryptoreliną a gonadoreliną. Przebieg eliminacji obu substancji z osocza charakteryzuje się dwuwykładniczą krzywą, jednak z wyraźnie różniącymi się parametrami.²

Badania Barrona wykazały, że klirens metaboliczny tryptoreliny wynosi 503,4 ± 196,4 ml/min i jest znacząco mniejszy od klirensu metabolicznego gonadoreliny, który wynosi 1766 ± 404 ml/min. Oznacza to, że tryptorelina jest eliminowana z osocza około 3 razy wolniej niż gonadorelina, co przekłada się na przedłużone działanie farmakologiczne.³

Wchłanianie tryptoreliny

Postać o natychmiastowym uwalnianiu

Po podskórnym wstrzyknięciu tryptoreliny w dawce 0,1 mg u zdrowych ochotników obserwuje się szybką resorpcję leku, z czasem osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) wynoszącym 0,63 ± 0,26 godz. i maksymalnym stężeniem w osoczu (Cmax) wynoszącym 1,85 ± 0,23 ng/ml.⁴

U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego po podskórnym wstrzyknięciu tryptoreliny (0,1 mg) stężenie w osoczu waha się między wartościami maksymalnymi wynoszącymi 1,28 ± 0,24 ng/ml, osiąganymi zwykle godzinę po wstrzyknięciu, a wartościami minimalnymi wynoszącymi 0,28 ± 0,15 ng/ml, mierzonymi 24 godziny po wstrzyknięciu.⁵

Biodostępność tryptoreliny po podaniu podskórnym jest bardzo wysoka. Badania porównawcze biodostępności po podaniu dożylnym i podskórnym leku Decapeptyl 0,1 mg w dawce 0,25 mg wykazały, że wartość matematyczna biodostępności wynosi 1, co wskazuje, że podany lek nie pozostaje w miejscu wstrzyknięcia, lecz jest całkowicie absorbowany do krwiobiegu.⁶

Postaci o przedłużonym uwalnianiu

Dla postaci o przedłużonym uwalnianiu, takich jak Decapeptyl Depot (3,75 mg) czy Diphereline SR (3,75 mg, 11,25 mg, 22,5 mg), profil farmakokinetyczny jest odmienny i charakteryzuje się specyficznym profilem uwalniania tryptoreliny.⁷

W przypadku preparatu Diphereline SR 3,75 mg, po domięśniowym wstrzyknięciu obserwuje się pierwszy szczyt stężenia leku w ciągu pierwszych 24 godzin, związany z początkową fazą uwalniania substancji czynnej z powierzchni mikrosfer. Następnie występuje faza stałego uwalniania tryptoreliny (Cmax = 0,32 ± 0,12 ng/ml) utrzymująca się przez co najmniej 28 dni.⁸

Dla preparatu Decapeptyl Depot (3,75 mg), po domięśniowym lub podskórnym podaniu tryptoreliny w postaci depot (mikrokapsułki o przedłużonym uwalnianiu) następuje szybki wzrost stężenia tryptoreliny w osoczu, osiągający maksimum w ciągu pierwszych godzin. Następnie stężenie tryptoreliny znacznie zmniejsza się w ciągu 24 godzin. W czwartym dniu stężenie osiąga drugi szczyt, po czym zmniejsza się według kinetyki dwuwykładniczej do wartości poniżej progu oznaczalności po 44 dniach przy podaniu domięśniowym i 65 dniach przy podaniu podskórnym.⁹

Przy podaniu domięśniowym preparatu Diphereline SR 11,25 mg pacjentom z rakiem gruczołu krokowego, maksymalne stężenie tryptoreliny w osoczu obserwuje się w ciągu 3 godzin od wstrzyknięcia. Po spadku stężenia w pierwszym miesiącu, poziom tryptoreliny pozostaje stały do 90. dnia po podaniu.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne po podskórnym wstrzyknięciu Diphereline SR 11,25 mg u mężczyzn są zbliżone do obserwowanych po wstrzyknięciu domięśniowym, z gwałtownym wzrostem stężenia tryptoreliny (mediana Tmax od 2,0 do 4,5 h) i ciągłym uwalnianiem przez 91 dni. Po trzech miesiącach minimalne stężenia tryptoreliny były podobne dla obu dróg podania (0,062 ng/ml dla drogi podskórnej, 0,032-0,063 ng/ml dla drogi domięśniowej).¹¹

W przypadku preparatu Diphereline SR 22,5 mg, po pojedynczej iniekcji domięśniowej u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego tmax wynosił 3 (2-12) godziny, a Cmax (w okresie 0-169 dni) osiągało wartość 40,0 (22,2-76,8) ng/ml. U dzieci z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym wartość tmax wynosiła 4 (2-8) godziny, a wartość Cmax (0-169 dni) wynosiła 39,9 (19,1-107,0) ng/ml.¹²

Biodostępność postaci o przedłużonym uwalnianiu

Biodostępność tryptoreliny z preparatów o przedłużonym uwalnianiu różni się w zależności od konkretnej postaci farmaceutycznej, drogi podania i płci pacjenta:¹³

• Decapeptyl Depot (3,75 mg) u mężczyzn: biodostępność po podaniu domięśniowym wynosi 38,3% w ciągu pierwszych 13 dni, a dalsze uwalnianie jest liniowe i wynosi średnio 0,92% dawki na dobę. Biodostępność po podaniu podskórnym stanowi 69% biodostępności po podaniu domięśniowym.¹⁴
• Decapeptyl Depot (3,75 mg) u kobiet: po 27 dniach testu można wykryć średnio 35,7% podanej dawki, z czego 25,5% jest uwalniane w ciągu pierwszych 13 dni, a dalsze uwalnianie jest liniowe i wynosi średnio 0,73% podanej dawki na dobę.¹⁵
• Diphereline SR 3,75 mg: biodostępność zawiesiny mikrosfer wynosi około 53% w perspektywie jednego miesiąca.¹⁶

Należy zauważyć, że dla postaci farmaceutycznych z mocno przedłużonym uwalnianiem obliczanie standardowych parametrów farmakokinetycznych (t0,5, Kel itp.) ma ograniczone zastosowanie.¹⁷

Dystrybucja tryptoreliny

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u zdrowych mężczyzn wskazują, że po podaniu dożylnym w bolusie tryptorelina ulega dystrybucji i jest eliminowana zgodnie z modelem 3-kompartmentowym, a poszczególne okresy półtrwania wynoszą w przybliżeniu 6 minut, 45 minut i 3 godziny.¹⁸

Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym tryptoreliny po podaniu dożylnym 0,5 mg octanu tryptoreliny wynosi około 30 l u zdrowych ochotników płci męskiej. U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego otrzymujących 0,1 mg tryptoreliny objętość dystrybucji wynosi 1130 ± 210 ml/kg, co jest zbliżone do wartości u zdrowych ochotników.^{19 20}

Brak jest dowodów na to, że tryptorelina w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z białkami osocza, co sugeruje minimalne ryzyko interakcji lekowych związanych z wypieraniem z miejsc wiązania z białkami.²¹

Metabolizm i eliminacja

Tryptorelina ulega eliminacji zarówno przez nerki, jak i wątrobę. Badania przeprowadzone po dożylnym podaniu 0,5 mg tryptoreliny zdrowym ochotnikom płci męskiej wykazały, że 42% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej tryptoreliny. Wartość ta zwiększa się do 62% u osób z niewydolnością wątroby, co wskazuje, że wątroba jest głównym miejscem eliminacji tryptoreliny.²²

U zdrowych ochotników płci męskiej rzeczywisty okres półtrwania tryptoreliny wynosił 2,8 godziny, a całkowity klirens tryptoreliny 212 ml/min, zależący od łącznej eliminacji wątrobowej i nerkowej.²³

U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego otrzymujących 0,1 mg tryptoreliny klirens osoczowy wynosi 118 ± 32 ml/min, co odzwierciedla eliminację w tej grupie pacjentów.²⁴

W przysadce mózgowej biodostępna tryptorelina jest unieczynniana poprzez odszczepienie fragmentów N-końcowych przez pyroglutamyl-peptydazę i obojętną endopeptydazę. W wątrobie i nerkach tryptorelina ulega degradacji do biologicznie nieczynnych peptydów i aminokwasów.²⁵

W badaniach oceniających eliminację tryptoreliny przez nerki po podskórnym wstrzyknięciu 0,1 mg leku pobierano próbki moczu na końcu każdego testu. W badanych próbkach stwierdzano od 3 do 14% podanej we wlewie tryptoreliny.²⁶

Nie wykryto specyficznych metabolitów tryptoreliny u ludzi. Dane z badań farmakokinetycznych wskazują, że fragmenty C-końcowe powstające w wyniku degradacji tkankowej są albo całkowicie rozkładane w obrębie tkanek, albo szybko degradowane w osoczu, albo też usuwane przez nerki.²⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby

Po podaniu dożylnym tryptoreliny w dawce 0,5 mg u osób z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 40 ml/min) okres półtrwania tryptoreliny wynosił 6,7 godzin, u osób z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 8,9 ml/min) – 7,81 godzin, a u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (klirens kreatyniny 89,9 ml/min) – 7,65 godzin.²⁸

Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa tryptoreliny i fakt, że preparaty o przedłużonym uwalnianiu zapewniają kontrolowane uwalnianie substancji czynnej przez dłuższy okres, nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby.^{29 30}

Wpływ wieku i rasy

Wpływ wieku i rasy na farmakokinetykę tryptoreliny nie był przedmiotem systematycznych badań. Jednakże dane farmakokinetyczne uzyskane od zdrowych ochotników płci męskiej w wieku 20-22 lat z podwyższonym klirensem kreatyniny (około 150 ml/min) wskazują, że tryptorelina była eliminowana dwukrotnie szybciej w populacji osób młodszych. Jest to związane z faktem, że klirens tryptoreliny koreluje z całkowitym klirensem kreatyniny, który maleje wraz z wiekiem.³¹

Wpływ farmakokinetyki na farmakodynamikę

Wzajemne oddziaływanie farmakokinetyki i farmakodynamiki tryptoreliny nie jest proste do oceny ze względu na nieliniowy i czasowo zależny charakter tego zjawiska. Po doraźnym podaniu u wcześniej nieleczonych pacjentów, tryptorelina wywołuje zależny od dawki wzrost odpowiedzi LH i FSH.³²

Po podaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu, tryptorelina stymuluje wydzielanie LH i FSH w ciągu pierwszych dni od podania, a w rezultacie – również sekrecję testosteronu. Zgodnie z wynikami badań biorównoważności, maksymalne zwiększenie stężenia testosteronu jest osiągane po około 4 dniach przy zrównoważonym Cmax, którego wartość jest niezależna od szybkości uwalniania tryptoreliny.³³

Ta początkowa odpowiedź zanika pomimo utrzymującej się ekspozycji na tryptorelinę, a jej miejsce zajmuje postępujące i zrównoważone obniżanie się stężenia testosteronu. Wielkość ekspozycji na tryptorelinę może się istotnie zmieniać bez wpływu na zmiany stężenia testosteronu.³⁴

Pierwsze podanie preparatu Diphereline SR 3,75 o przedłużonym uwalnianiu powoduje początkowy wzrost stężenia LH i FSH we krwi, a w konsekwencji wzrost stężenia gonadalnych hormonów steroidowych (testosteronu, dihydrotestosteronu i estrogenu). Następnie leczenie prowadzi do spadku stężenia gonadotropin w osoczu, co daje spadek wytwarzania gonadalnych hormonów steroidowych po około 2-3 tygodniach, do wartości, które w normalnych warunkach występują po chirurgicznej kastracji.³⁵

Przy stosowaniu preparatu Diphereline SR 11,25 mg, stężenie testosteronu odpowiadające kastracji występuje po około 20 dniach od chwili wstrzyknięcia preparatu i utrzymuje się na podobnym poziomie przez okres uwalniania substancji czynnej.³⁶

W trakcie długoterminowego leczenia preparatami o przedłużonym uwalnianiu, takimi jak Decapeptyl Depot 3,75 mg, podawanymi co 28 dni przez okres 6 miesięcy, nie obserwuje się kumulacji tryptoreliny, niezależnie od drogi podania (domięśniowej czy podskórnej). Wartości stężeń tryptoreliny zmniejszają się do około 100 pg/ml (wartość średnia) przed kolejnym podaniem.³⁷

Można założyć, że część tryptoreliny, która nie jest biodostępna, jest metabolizowana w miejscu wstrzyknięcia, na przykład przez makrofagi.³⁸

W przypadku preparatu Diphereline SR 22,5 mg tryptorelina nie ulega kumulacji przez okres 12 miesięcy leczenia.³⁹